Thèse soutenue

Rôles respectifs des polymorphismes génétiques des cytokines proinflammatoires et des altérations mitochondriales dans les complications de la cirrhose : carcinome hépatocellulaire et sepsis
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Auteur / Autrice : Arige Tarhuni
Direction : Richard MoreauAbdellah Mansouri
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biomolécules, biologie structurale, pathologie et biothérapie
Date : Soutenance en 2014
Etablissement(s) : Paris 7
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biochimie, biothérapies, biologie moléculaire, infectiologie (Paris ; 2009-2013)
Jury : Président / Présidente : Catherine Etchebest
Examinateurs / Examinatrices : Richard Moreau, Catherine Etchebest, Thierry Gustot, Isabelle Leclercq, Hélène Gilgenkrantz, Pierre-Emmanuel Rautou
Rapporteurs / Rapporteuses : Thierry Gustot, Isabelle Leclercq

Résumé

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Nous avons étudié les rôles respectifs des polymorphismes (SNPs) des cytokines proinflammatoires et des altérations mitochondriales (mt) dans deux complications de la cirrhose : carcinome hépatocellulaire (CHC) et sepsis. Nous avons recherché l'influence des SNPs du TNFa (G-238A, C-863A, G-308A), IL6 (C-174G), et IL113 (C-31T, C-511T) sur le développement du CHC chez 485 patients avec cirrhose suivis prospectivement. Grâce à la méthode de Kaplan-Meier, on a pu mettre en évidence que TNFa-308A est le seul trait génétique indépendant associé au risque de CHC chez les cirrhotiques VHC avec un âge avancé, le sexe masculin, l'IMC et la thrombopénie. Ces variables ont conduit à la construction d'un score prédictif en mesure de stratifier les cirrhotiques VHC en trois sous-groupes ayant des risques cumulatifs progressifs d'apparition de CHC à 5 ans. Ces données génétiques incorporées dans des scores cliniques affineraient la sélection des catégories de risque de CHC. Un déficit énergétique a été décrit dans le sepsis. J'ai donc étudié les effets mitochondriaux d'une injection de LPS chez des souris TgMnSOD (MnSOD+++) et WT. Chez les WT, LPS induit le stress oxydant mt et la NO synthase inductible (iNOS), augmente le TNFa et l'IL113 plasmatiques et diminue l'activité du complexe I, les taux d'ADNmt et l'ATP hépatique. La déplétion d'ADNmt et d'ATP, l'inactivation du complexe I et l'augmentation des ALAT par le LPS ont été prévenues chez les MnSOD-1--H- ou les WT pré-traitées par 1400W (inhibiteur d'iNOS), Mito-TEMPO (piégeurs d'anion superoxyde) ou acide urique (piégeurs du peroxynitrite). Le peroxynitrite est donc le coupable impliqué dans les altérations mitochondriales induites par LPS.