Etude des progéniteurs lymphoïdes circulants, chez l'homme, en situation de greffe hématopoïétique allogénique

par Salomé Glauzy

Thèse de doctorat en Hématologie et oncologie

Sous la direction de Antoine Toubert.


  • Résumé

    La greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) allogénique est une thérapie efficace dans de nombreuses pathologies. Les limites de ce traitement sont la longue période de déficit immunitaire qui suit la greffe et la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD). Mon travail de thèse a porté sur l'étude de la reconstitution immunitaire après allogreffe et sur l'étude de l'impact de la GVHD sur cette dernière. Nous montrons une mobilisation importante après greffe en absence de GVHD de progéniteurs lymphocytaires, en particulier T définis par le phénotype CD34+Lin CD1O+CD24-. En cas de GVHD aiguë, cette mobilisation est compromise par d'une part, une atteinte de la moelle osseuse et d'autre part, des modifications intrinsèques des progéniteurs. Les progéniteurs T circulants présentent également des réductions d'expression de gènes associés à leur migration vers le thymus et à leur différenciation T en cas de GVHD aiguë. Ensuite, nous avons montré l'impact des GVHD aiguë et chronique sur la reconstitution B à des temps différents et de façon indépendante. La lymphopénie B, en cas de GVHD, a lieu malgré un mécanisme de prolifération compensatoire en particulier des cellules mémoires CD19+CD27+. L'ensemble de nos travaux suggère qu'après allogreffe de CSH chez l'homme, la réaction allogénique de la GVHD provoque une perturbation des environnements médullaire et thymique entrainant une réduction de la mobilisation et de la migration des progéniteurs lymphoïdes. Cette meilleure caractérisation des atteintes des progéniteurs et de leur environnement par lequel la GVHD compromet la reconstitution immunitaire post greffe peut permettre une meilleure adaptation des traitements.


  • Résumé

    Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation (HSCT) is an effective treatment for malignant blood diseases. This treatment is limited by the long period of immunosuppression following HSCT and the graft-versus-host disease (GVHD). During my thesis, I studied immune reconstitution after allo-HSCT and the impact of GVHD on it. In a first work, our data demonstrate a strong recovery of CD34±Lin-CD1O+CD24" T lymphoid progenitors 3 months after transplantation. This rebound was abolished in patients who developed GVHD by an attack of bone marrow by on one hand and on the other hand by intrinsic modifications of the progenitors. We observed an important reduction of gene expression in progenitors associated with their migration towards the thymus and with their T cell differentiation in patients with GVHD. In a second work, we observed that acute and chronic GVHD transiently increased B-cell replication but decreased overall B-cell neogenesis with a clear difference in term of kinetics. Moreover, impact of aGVHD in absence of cGVHD was transient, recovering at month 6 similar values than in patients who did not suffer from GVHD. Conversely, impact of cGVHD at month 12 in multivariate analysis was independent of previous aGVHD effect on B-cell output. All our work suggests that after allogeneic HSCT in humans, allogeneic GVHD reaction causes a disturbance of bone marrow and thymic environments resulting in a reduction of the mobilization and migration of lymphoid progenitors. This improved characterization of the attacks of the progenitors and their environment by which the GVHD compromises the immune reconstitution may allow better adaptation of treatment.

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