Couplages et hétérocyclisations métallo-catalysés : approche synthétique de la mirabaline

Metallo-catalyzed couplings and heterocyclizations : synthetic approach to mirabalin.

• Auteur / Autrice : Johan Cornil
• Direction : Janine Cossy
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie Organique
• Date : Soutenance le 10/11/2014
• Etablissement(s) : Paris 6
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Chimie moléculaire de Paris centre (Paris ; 2000-....)
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Mouad Alami, Nicolas Rabasso, Laurent Micouin, Alejandro Perez-Luna, Amandine Guérinot

Mots clés

Mots clés contrôlés

Polyènes

Catalyse

Mots clés libres

Synthèse totale

Mirabaline

Polyène

Couplage de Heck

Hétérocyclisation

Catalyse

Heck coupling

Polyenes

Résumé

Les enchaînements polyéniques linéaires sont des motifs couramment rencontrés dans de nombreuses molécules naturelles. L'accès à ces structures nécessite souvent des réactifs fonctionnalisés dont la synthèse est parfois longue et laborieuse. Nous décrivons dans ce manuscrit une nouvelle méthode efficace et rapide de couplage de Heck entre un iodure vinylique fonctionnalisé par un boronate MIDA et des oléfines variées pour accéder à des boronates MIDA diéniques. Ces briques moléculaires stables ont été valorisées par la formation de polyènes fonctionnalisés.Cette stratégie a été appliquée à la synthèse du système pentaénique de la mirabaline, un macrolide à activité anticancéreuse isolé d'une éponge marine. Ce manuscrit présente la synthèse des différents fragments de la mirabaline impliqués dans une approche synthétique mise au point en collaboration avec l'équipe de Chimie ParisTech. Outre les enchaînements polyéniques, les motifs 1,2-diol, 1,3-diol et 1,3-aminoalcool représentent aussi des structures d’intérêt. Nous avons mis au point une méthode écocompatible de cyclisation d’éthers d’hydroxylamine, d’hydroxylamines et de carbonates linéaires sur des acétates allyliques activés par un acide de Lewis pour accéder de manière diastéréosélective à des isoxazolidines vinyliques ou des carbonates cycliques vinyliques.

Linear polyenic units are ubiquitous motifs in natural products. Accessing these structures often requires bifunctionalized reagents whose syntheses are sometimes long and tough. We describe in this manuscript a new efficient and fast method of Heck coupling between a alkenyl iodide functionalized with a MIDA boronate group and various olefins to access dienic MIDA boronates. Those stable building blocks have been used for the formation of functionalized polyenes. This strategy has been applied to the synthesis of the pentaenic moiety of the mirabalin, a macrolide isolated from a marine sponge exhibiting an anticancer activity. This manuscript presents the syntheses of the different fragments of mirabaline involved in a synthetic approach developed in collaboration with the Chimie ParisTech team. Apart from polyenic moieties, 1,2-diol, 1,3-diol and 1,3-aminoalcohol units also represent interesting structures. We have developed an ecofriendly cyclization of hydroxylamine ethers, hydroxylamines and linear carbonates on allylic acetates activated by a Lewis acid to access diastereoselectively vinylic isoxazolidines or vinylic cyclic carbonates.