Facteurs de résistance à la chimiothérapie à base de sels de platine dans les cancers bronchiques non à petites cellules : Rôle de la voie Sonic Hedgehog dans la chimiorésistance

par Etienne Giroux Leprieur

Thèse de doctorat en Sciences du Vivant

Sous la direction de Marie Wislez.

Soutenue le 25-09-2014

à Paris 6 , dans le cadre de École doctorale physiologie, physiopathologie et thérapeutique .

Le jury était composé de Nathalie Heuze, Julien Mazieres, Jacques Cadranel, Thierry Chinet, Amandine Hurbin.


  • Résumé

    Le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) est particulièrement chimiorésistant. Aucun marqueur robuste de chimiorésistance n'a été validé dans ce type de cancer. Nous avons cherché à décrire dans ce travail des marqueurs innovants de résistance à la chimiothérapie à base de platine dans les CBNPC. Après avoir étudié les caractéristiques cliniques et moléculaires habituelles des patients réfractaires à la chimiothérapie, nous avons étudié le rôle de la voie Sonic Hedgehog (Shh) dans le CBNPC et son impact en termes de chimiorésistance. Nous avons ainsi montré que cette voie de signalisation, connue comme liée aux cellules souches cancéreuses, est corrélée au caractère réfractaire à la chimiothérapie. L'expression de Gli2 est associée à la progression tumorale, à la survie sans progression et à la survie globale. Nous avons également démontré une corrélation entre l'activation de la voie Shh et la transition épithélio-mésenchymateuse, qui est liée à l'agressivité tumorale, le pouvoir métastasiant et la chimiorésistance. Nous avons aussi validé le rôle de la voie Shh dans la prolifération tumorale et la chimiorésistance dans un autre modèle de cancer thoracique, le mésothéliome pleural malin. Enfin, nous nous sommes intéressés à l'expression de hPAF1C (human polymerase II-associated factor 1 complex), facteur suractivé dans les cellules souches cancéreuses et lié à l'activation de la voie Shh. Nous avons montré que l'expression de hPAF1C est associée à un mauvais pronostic et à la prolifération tumorale par interaction avec c-Myc. Ces résultats soulignent le rôle important de la voie Shh dans le CBNPC en termes de chimiorésistance et d'agressivité tumorale.

  • Titre traduit

    Factors of resistance to platinum-based chemotherapy in non-small cell lung cancers : Role of the Sonic Hedgehog pathway in chemoresistance


  • Résumé

    Non-small cell lung cancer (NSCLC) is known to be chemoresistant. Few robust markers of chemoresistance have been validated so far in this type of cancer. We have described in this work new innovative markers of resistance to cisplatin-based chemotherapy in NSCLC. After the study of usual clinical and molecular caracteristics of patients who were refractory to chemotherapy, we have then explored the role of the Sonic Hedgehog (Shh) pathway in NSCLC and its impact in term of chemoresistance. We have shown that Shh pathway, closely linked with cancer stem cells, was correlated with the refractory property to chemotherapy. Positive Gli2 immunohistochemistry score was associated with tumor progression et progression-free survival. We have also demonstrated a correlation between Shh activation and epithelial-mesenchymal transition, known to be linked with tumor aggressiveness, metastatic ability and chemoresistance. We have then validated the great role of Shh pathway in tumor proliferation and chemoresistance in another thoracic cancer, known to be chemoresistant, the malignant pleural mesothelioma. At last, the impact of ceancer stem cells on tumor aggressiveness and prognosis has been demonstrated through the study of the expression of hPAF1C (human polymerase II-associated factor 1 complex), described as overactivated in cancer stem cells and linked to Shh pathway activation. We have shown that hPAF1C expression was associated with poor prognosis and with tumor proliferation through an interaction with c-Myc. These results underline the major role of Shh pathway and cancer stem cells in SNCLC in term of chemoresistance and tumor aggressiveness.


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