Influence des micropolluants en mélange sur la croissance de tumeurs testiculaires d'origine germinale

Endocrine disruptor mixes modulate testicular germ cell tumor growth

• Auteur / Autrice : Hussein Ajj
• Direction : Stéphane Flament, Hélène Dumond
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 06/11/2014
• Etablissement(s) : Université de Lorraine
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale BioSE - Biologie, Santé, Environnement
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche en automatique (Nancy)
• Jury : Président / Présidente : Jean-François Bodart
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Nicolas Etique
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-François Bodart, Franck Chesnel

Mots clés

Mots clés contrôlés

Micropolluants

Estrogènes

Séminome

Cellules germinales

Testicule

Mots clés libres

TCam-2

Nt2/d1

Cellules séminomateuses

Prolifération

ERα36

TGCTs

Perturbateurs endocriniens

Œstrogéno-Mimétique

TCam-2

Nt2/d1

Seminoma

Proliferation

ERα36

TGCTs

Endocrine disruptors

Estrogen-Like

Résumé

L’incidence des cancers testiculaires a fortement augmenté au cours des 50 dernières années. Des études épidémiologiques in vitro et in vivo, ont montré que l’exposition des hommes aux perturbateurs endocriniens est impliquée dans l’initiation et la progression du cancer du testicule (Beiki et al., 2010). L’exposition fœtale à ces produits pourrait provoquer des altérations de la différenciation des cellules germinales (CGs) au cours leur développement pendant la vie fœtale. Au cours de cette thèse, nous nous sommes intéressés à déterminer le rôle des perturbateurs endocriniens œstrogéno-mimétiques en mélange sur la prolifération des cellules séminomateuses TCam-2. Nous avons identifié les voies de signalisation impliquées dans la réponse à ces produits. Nous nous sommes focalisés sur les effets d’un mélange d’alkylphénols appelé M4 (4-tert-octylphénol et le 4-nonylphénol), in vitro sur la prolifération des cellules séminomateuses TCam-2, et in vivo sur la croissance de tumeurs obtenues à partir des cellules de carcinome embryonnaire NT2/D1 xénogreffées chez la souris Nude. Dans notre étude, nous avons mis en évidence l’implication d’ERα36, une isoforme tronquée du récepteur ERα, dans la réponse au mélange d’alkylphénols, M4. Ce mélange stimule la prolifération des cellules du cancer testiculaire et l’expression du récepteur ERα36. Ces effets sont médiés par la phosphorylation de CREB via la voie PI3K-ERα36-dépendante, et aboutissent à la diminution de l’expression des gènes de la famille Dnmt3, limitant le niveau de méthylation de l’ADN. ERα36 pourrait donc constituer une cible thérapeutique dans le traitement des cancers testiculaires

In vitro and in vivo epidemiological studies showed that the exposure of men to endocrine disruptors triggers the initiation and the progression of the testis cancer (Beiki et al., 2010). The fetal exposure to these products is able to alter the differentiation of germ cells in the timing of their development during the fetal life. The aim of our study was to determine the role of an endocrine disruptor mix on the proliferation of seminoma cells TCam-2. We also identified the pathways involved. In this study, we focused on the estrogen-like effects of an alkylphenol mixture called M4 (4-tert-octylphenol and 4-nonylphenol): in vitro we measured the proliferation of TCam-2 seminoma cells after M4 exposure and in vivo, we measured the tumor growth of NT2/D1 cells xenografted into Nude mice. The results highlighted the implication of ERα36 receptor, a truncated isoform of ERα, in the response to the alkylphenol mixture M4. This mixture stimulates the cell proliferation of testicular cancer cells and the expression of the ERα36 receptor. These effects are mediated by CREB phosphorylation via the PI3K-ERα36-dependant pathway, and end by downregulation of Dnmt3 genes, thus limiting the level of DNA methylation. Therefore ERα36 appears to be a promising therapeutic target for testis cancer treatment