Recherche Avancée

Thèse soutenue

Les dilemmes de l'allogreffe de sang placentaire explorés au travers de deux alternatives thérapeutiques : le sérum anti-lymphocytaire in vivo, l'interleukine-7 in vitro

FR  |  
EN
Auteur / Autrice : Laurent Pascal
Direction : Myriam Labalette
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Immunologie
Date : Soutenance le 19/12/2014
Etablissement(s) : Lille 2
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Lille)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire d'Immunologie

Résumé

FR  |  
EN

Le greffon de sang placentaire permet d’accéder aux indications de l’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) en l’absence de disponibilité d’un donneur non apparenté compatible. De part ses propriétés intrinsèques, cette source n’expose pas à un risque plus élevée de réaction de greffon contre l’hôte (GVH) au regard des incompatibilités qu’elle autorise ni à un taux plus élevé de rechutes. En revanche, elle comporte un risque supérieur de non prise de greffe et une reconstitution immunologique post‐greffe retardée responsable d’une morbidité et d’une mortalité liées aux infections. L ‘expansion homéostatique périphérique des lymphocytes T du sang placentaire est un facteur déterminant de l’évolution bénéfique ou défavorable de l’allogreffe de CSH de sang placentaire. Dans les premières semaines post‐greffe, la prolifération homéostatique des cellules T joue un rôle critique par son implication dans l’immunité anti‐tumorale et antiinfectieuse. Cette dualité qui a été le fil conducteur de ce travail de thèse est délicate à maitriser car elle concerne des cellules T dont les propriétés sont tout à fait singulières. Il s’agit de cellules T naïves pour la plupart fraichement émigrées du thymus, leur nombre est limité et elles contiennent un contingent non négligeable des cellules T régulatrices.Dans ce contexte, l’impact d’une lymphodéplétion profonde engendrée par l’utilisation du sérum anti‐lymphocytaire (SAL) est encore largement méconnu et tout particulièrement dans le cadre de l’allogreffe de sang placentaire.La première partie de nos travaux comprend deux études rétrospectives évaluant l’impact du sérum anti‐lymphocytaire dans les greffes de sang placentaires après conditionnement myéloablatif et après conditionnement atténué. Les résultats de ces deux études concordent : le SAL est responsable d’une lymphodéplétion profonde chez le receveur qui diminue le taux de GVH aiguë de grade II à IV sans améliorer notablement la prise de greffe. En revanche, il est associé à une altération de la survie globale en aggravant sévèrement la 6 mortalité liée à la procédure. Dans ces deux études, nous avons retrouvé une augmentation du taux de complications infectieuses chez les receveurs qui ont bénéficié d’un conditionnement avec SAL. Au travers des données recueillies, nous avons également observé que les cellules immunocompétentes présentes dans le sang placentaire sont souvent très altérées : en moyenne, seulement 40% d’entre elles sont viables et vont donc pouvoir participer activement à la reconstitution immunitaire post‐greffe.La constatation de cette fragilité des cellules T de sang de cordon nous a conduit à son évaluation in vitro. L’analyse de la viabilité des lymphocytes T démontre qu’elle est globalement médiocre mais variable en fonction des cordons au cours des tous premiers jours de culture sans que les conditions de recueil ou de stockage ne puissent être incriminées. Cette viabilité peut être améliorée par l’exposition quotidienne des cellules T à de faible dose (100 pg/mL) d’interleukine‐7 (IL‐7) sans potentialiser la réponse allogénique. Le risque in vivo d’augmenter significativement l’alloréactivité en utilisant l’IL‐7 avec des greffons non‐manipulés ne peut être occulté. Toutefois, les résultats obtenus in vitro lors de la stimulation allogénique des cellules T de sang de cordon en présence d’IL‐7 montre qu’à faibles doses, celle‐ci améliore préférentiellement la viabilité des lymphocytes quiescents, non engagés dans la réponse alloréactive.L’ensemble de ces résultats souligne l’intérêt d’une connaissance précise non seulement de la quantité mais aussi de la qualité des cellules T de sang de cordon infusées lors de l’allogreffe. Les thérapeutiques actuelles et à venir bloquant leur réactivité ou au contraire potentialisant leur viabilité doivent intégrer cette donnée pour mieux maitriser leur action potentielle et l’adapter au cas par cas.