Implication de la mucine membranaire MUC1 dans la plasticité épithéliale rénale

MUC1 role in renal epithelial cell plasticity

• Auteur / Autrice : Viviane Gnemmi
• Direction : Sébastien Aubert
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Anatomie et cytologie pathologiques
• Date : Soutenance le 21/05/2014
• Etablissement(s) : Lille 2
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Lille ; 2000-....)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Atteinte rénale aigüe

Mucine-1

Dissertations universitaires

Transition épithélio-mésenchymateuse

Insuffisance rénale aiguë

Mucines

Mots clés libres

Transition épithélium mésenchyme

MUC1

SNAIL

Régénération rénale

Résumé

MUC1 est une mucine membranaire dont l'expression est augmentée et altérée dans le cancer et l'ischémie rénale. La transition épithélium-mésenchyme (TEM) est un processus dynamique de plasticité cellulaire impliqué dans la progression métastatique et la réparation tissulaire. Nos travaux montraient l'implication de MUC1 dans la plasticité épithéliale rénale à travers l'action de MUC1 dans des lignées cancéreuses rénales et dans des modèles murin et humain de régénération rénale. Dans le carcinome rénal, nous démontrions que (i) MUC1 et SNAIL, facteur de transcription de la TEM, étaient surexprimés dans une série de carcinomes sarcomatoïdes, (ii) SNAIL augmentait indirectement l'expression MUC1, (iii) la surexpression de MUC1 induisait la TEM, (iv) le domaine C-terminal de MUC1 (MUC1-C) augmentait l'interaction de la beta-caténine avec le promoteur de SNAIL favorisant l'activité transcriptionnelle de SNAIL, et (v) le blocage de la localisation nucléaire de MUC1-C diminuait l'activation de la voie Wnt /beta caténine et celle de SNAIL. Au total, nos résultats démontraient que MUC1 est un acteur de la TEM rénale associé au cancer et apparaît comme une nouvelle cible thérapeutique.Dans la régénération rénale, nous montrions que (i) la régénération rénale s'accompagnait d'une plasticité épithéliale transitoire compatible avec une TEM dans un modèle murin et sur des biopsies de greffon humain, (ii) MUC1 était induite au cours de la TEM associée à la régénération, (iii) l'absence de MUC1 (souris Ko Muc1)s'associait à des lésions tubulaires rénales plus sévères, et (iv) l'induction de MUC1 était inversement corrélée au degré de fibrose rénale. Au total, nos résultats suggèrent un rôle de néphroprotection conféré par MUC1 aux cellules épithéliales rénales au cours de la régénération.

MUC1 is overexpressed in renal carcinoma and ischemia. The epithelial-mesenchymal transition (EMT) is a dynamic process consisted of cellular plasticity involved in tumoral progression and tissue repair. Our work showed the involvement of MUC1 in renal epithelial plasticity through the action of MUC1 in renal cancer cell lines and in mouse and human kidney regeneration models.MUC1 is overexpressed in human carcinomas. The transcription factor SNAIL can activate epithelial-mesenchymal transition (EMT) in cancer cells. In this study, in renal carcinoma, we demonstrate that (i) MUC1 and SNAIL were overexpressed in human sarcomatoid carcinomas, (ii) SNAIL increased indirectly MUC1 expression, (iii) MUC1 overexpression induced EMT, (iv) MUC1 C-terminal domain (MUC1-C) and beta-catenin increased SNAIL transcriptional activity by interaction with its promoter and (v) blocking MUC1-C nuclear localization decreased Wnt/beta-catenin signaling pathway activation and SNAIL expression. Altogether, our findings demonstrate that MUC1 is an actor in EMT and appears as a new therapeutic target.In renal regeneration, we demonstrated that (i) regeneration was characterized by a transient EMT in mouse model and human biopsies allograft, (ii) MUC1 was induced during EMT-regeneration associated, (iii) the lack of MUC1 (Muc1 KO mouse) was associated with more severe renal tubular damage, and (iv) MUC1 induction was inversely correlated with renal fibrosis. Altogether, our results suggest MUC1 mitigates renal ischemic damage through EMT activation during regeneration.