Rôle de modulateurs immunologiques et métaboliques dans le développement de l’obésité et de la résistance à l’insuline : administration de la rapamycine ou de probiotiques chez la souris obèse

Role of immune and metabolic modulators on the development of obesity and insulin resistance : administration of rapamycin and probiotics to obese mice

• Auteur / Autrice : Kassem Makki
• Direction : Isabelle Wolowczuk
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Endocrinologie, diabète et maladies métaboliques
• Date : Soutenance le 04/02/2014
• Etablissement(s) : Lille 2
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Lille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Génomique et maladies métaboliques

Mots clés

Mots clés contrôlés

Inflammation

Tissu adipeux

Probiotiques

Modèles animaux

Maladies métaboliques

Obésité

Tissu adipeux

Probiotiques

Modèles animaux

Troubles du métabolisme

Obésité

Mots clés libres

Obésité

Troubles du métabolisme

Probiotiques

Inflammation du tissu adipeux

Obesity

Probiotic

Metabolic Disease

Résumé

L’obésité est caractérisée par un état inflammatoire chronique dit « à bas bruit », se traduisant par l’augmentation des taux plasmatiques de facteurs inflammatoires qui contribuent au développement des complications métaboliques telles que le diabète de type 2 et la résistance à l’insuline.L’inflammation chronique est initiée par l’accumulation séquentielle et finement régulée de cellules immunes dans le tissu adipeux blanc, contribuant à créer un microenvironnement inflammatoire qui altère la physiologie et l’homéostasie du tissu. Une meilleure compréhension : 1) des mécanismes contrôlant les altérations de la composition en cellules immunes du tissu adipeux blanc et 2) du rôle de ces cellules dans la fonction des principaux tissus métaboliques, pourrait, à terme, permettre de proposer de nouvelles voies thérapeutiques d’immuno-intervention dans le traitement des complications métaboliques associées à l’obésité. Durant mon parcours de thèse, j’ai étudié les conséquences métaboliques et immunologiques du traitement de souris obèses par un agent immuno-modulateur : la rapamycine, ainsi que par des probiotiques ayant des propriétés anti-inflammatoires.Partie 1 : Etude des effets de la rapamycine sur la réponse inflammatoire et l’homéostasie énergétique chez la souris obèse.Cette étude représente la partie principale de mon travail de thèse. L’objectif de mon projet de thèse était de définir les conséquences de l’administration prolongée de rapamycine (ou Sirolimus) sur l’inflammation du tissu adipeux blanc et le métabolisme glucidique de souris obèses. La rapamycine est un inhibiteur spécifique de la voie du mechanistic target of rapamycin (mTOR) possédant des propriétés immunosuppressives et antiprolifératives et qui est fréquemment utilisé chez les patients transplantés afin d’éviter le rejet du greffon. Cependant, la rapamycine a été décrite comme possédant un potentiel diabétogène et pro-inflammatoire : en effet, certains patients traités développent un diabète post-transplantation et sont plus susceptibles de présenter des pathologies inflammatoires et ceci, malgré une perte de poids. Les objectifs de notre étude étaient de : 1) Déterminer les conséquences métaboliques (bénéfiques ou délétères) de l’administration de rapamycine et 2) Définir le profil inflammatoire des souris obèses traitées, notamment dans le tissu adipeux blanc.Partie 2 : Etude des effets des probiotiques sur le développement de l’obésité et la résistance à l’insuline chez la souris obèse.Les effets des probiotiques sur le développement de l’obésité et ses complications métaboliques et immunologiques associées sont contradictoires et restent donc à clarifier. Certaines études ont montré des effets obésogènes de certains probiotiques tandis que d’autres travaux décrivent des effets bénéfiques sur l’homéostasie énergétique. Les objectifs de notre étude étaient de : 1) Déterminer les conséquences métaboliques et immunologiques de l’ingestion prolongée de certaines souches (ou combinaison de souches) de probiotiques dans un modèle de souris obèses et 2) Définir les mécanismes cellulaires et moléculaires sous-tendant les effets de probiotiques sur le développement de l’obésité et de l’inflammation associée.

Obesity is characterized by a low-grade chronic inflammation reflected by increased blood levels of inflammatory factors, which are known to contribute to the development of metabolic complications such as insulin resistance and type 2 diabetes.Obesity-related inflammation is initiated by the accumulation of inflammatory immune cells within the adipose tissue as observed in obese subjects, contributing to alteration of the physiology and the metabolic homeostasis of the tissue. A better understanding of the mechanisms controlling the balance between adipose tissue immune cells and the interaction of these cells with the metabolic tissues (e.g. white adipose tissue) could lead to the development of immune-based new therapeutic strategies to treat metabolic complications associated with obesity.During my PhD thesis, we worked on two projects that both aimed at studying the link between immunity and metabolism. We studied the consequences of the treatment of obese mice with the immunomodulatory drug rapamycin (Part 1) and with probiotics having anti-inflammatory properties (Part 2).Part 1: Beneficial Metabolic Effects of Rapamycin are Associated with Enhanced Regulatory Cells in Diet-Induced Obese MiceThis part corresponded to my main project. We aimed to analyze the effect of rapamycin (or Sirolimus), on the inflammatory response and the metabolic status of high-fat diet fed mice. Rapamycin is an immunosuppressive drug commonly used in transplanted patients to prevent graft rejection. However, the effects of rapamycin on metabolism remain elusive and it has been reported that rapamycin may have pro-inflammatory and prodiabetic properties since some transplanted patients can develop diabetes and inflammatory diseases. Rapamycin is a specific inhibitor of mTOR (mechanistic Target Of Rapamycin), a highly conserved kinase which play a key role in both metabolism and immunity. Our aims were: 1) to define the metabolic consequences of long-term rapamycin administration and 2) to analyze the immune profile of treated animals.Part 2: A Probiotic Mixture Alleviates Diet-Induced Obesity and Insulin Resistance in Mice through Adipose Tissue Cell-RemodelingThe effects of probiotics on the development of obesity and its associated-metabolic complications are contradictory and thus remain to be clarified. In our study, we evaluated the consequences of the consumption of different strains of probiotics (or a combination of strains) selected for their anti-inflammatory properties, on the development of obesity and inflammation. We thus defined the metabolic and immune profile of probiotic-treated obese mice, mostly focusing on the adipose tissue. Finally, we attempted to identify the cellular and molecular mechanisms by which our selected probiotics exerted their metabolic and immune protective effects.