Application de la chimie radicalaire par Xanthates: Synthèse des composés hétéroaromatiques

Application of the radical chemistry of xanthates to the synthesis of novel of heteroaromatic compounds

• Auteur / Autrice : Zhibo Liu
• Direction : Samir Z. Zard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance en 2014
• Etablissement(s) : Palaiseau, Ecole polytechnique

Mots clés

Mots clés contrôlés

Xanthates

Synthèse organique

Mots clés libres

Chimie radicalaire

Polyhétérocycles

Résumé

Au cours de cette thèse nous nous sommes intéressés à la synthèse d'hétérocycles azotés dérivés de benzazépinones et de composés pyridiniques et pyrimidiniques. Ces travaux ont été menés sous la direction du Pr. Samir Z. Zard au Laboratoire de Synthèse Organique à l'Ecole Polytechnique. Ce manuscrit est composé de cinq chapitres. Dans un premier temps, nous presentons brièvement les grands principes de la chimie radicalaire (Chapitre I), et puis plus particulièrement la chimie radicalaire des xanthates qui a été développée au laboratoire (Chapitre II), afin de familiariser le lecteur à la chimie radicalaire par transfert de xanthate. Le Chapitre III concerne une nouvelle synthèse de benzazépin-2-ones et 5-arylpipéridin-2-ones (ce motif est un précurseur de pipéridines, qui sont au centre de nombreuses molécules bioactives) par voie radicalaire à partir de matières premières simples, via une cyclisation radicalaire sur noyau aromatique de type 7-endo-trig. L'optimisation de l'étape de cyclisation a permis d'obtenir des rendements modérés à excellents. De plus, grâce à la présence de substituents halogènes sur le noyau aromatique, il est possible de combiner ce processus radicalaire avec d'autres réactions importantes, ce qui pourrait avoir des applications intéressantes. Le Chapitre IV traite de la préparation de nouveaux 3,4-disubstitués-5,6-difluoro-7-azaindoles et 7-azaindolines avec de bons rendements par voie radicalaire à partir de la pentafluoropyridine. La formation de ces deux composés comprend la rupture homolytique d'une très forte liaison C-F, ce qui est très rare dans de telles conditions douces. L'efficacité de cette cyclisation radicalaire se trouve être très sensible à la propriété électronique de la substitution en C-4. Sur la base de ce travail, une mini-librairie de composés divers de 7-azaindoles et 7- azaindolines pourrait être créée. Enfin, le dernier chapitre a été réalisé en collaboration avec M. Ling QIN, que j'ai été amené à encadrer au cours de ma thèse. Dans cette partie, nous nous sommes interessés à de nouvelles cyclisations radicalaires de xanthates sur des noyaux hétéroaromatiques bis-azotés. L'un des développements de ce travail est la possibilité d'utiliser des substrats où l'azote non aromatique n'est pas protégé. La méthode pourrait être partiellement étendue à des pyridines. En outre, la première cyclisation radicalaire à l'azote hétéro-aromatique de type 6-endo-trig a également été réalisé. Les développements de ces voies de synthèse a permis de mieux comprendre certains mécanismes réactionnels ainsi que d'en découvrir de nouveaux.

In this thesis we are interested in the synthesis of nitrogen-containing heterocyclic derivatives, which are based on benzazepinones, pyridines and pyrimidines. These works are carried out under the supervision of Prof. Samir Z. Zard in Laboratory of Organic Synthesis in Ecole Polytechnique. This manuscript consists of five chapters. At first, we will briefly present the main principles of radical chemistry (Chapter I), and then especially the xanthate chemistry which was developed in the laboratory (Chapter II). The purpose of these chapters is to present the general conceptions of radical chemistry as well as some conventional radical methods, to familiarize the reader with the radical xanthate transfer chemistry. In Chapter III, we will describe a novel synthesis of benzazepin-2- ones and 5-aryl-2-piperidones using xanthate transfer technique from simple starting materials, via radical cyclization to aromatic ring in a 7-endo-trig manner. Optimized conditions of the ring closure step afford moderate to excellent yields for this synthesis. Moreover, the presence of halogen atoms in the aryl group of the products makes it possible to combine this radical process with some other powerful transition metal catalyzed reactions, which could have interesting pharmacological applications. In Chapter IV, 3,4-disubstituted-5,6-difluoro-7-azaindoles and 7-azaindolines are prepared in good yield starting from the commercially available pentafluoropyridine. The formation of these two compounds includes the homolytic rupture of a very strong C-F bond, which is very rare in such mild conditions. The efficiency of this intramolecular radical cyclization is found to be very sensitive to the electronic property of the C-4 substitution. Based on this work, a mini-library of various compounds of 7-azaindolines and 7-azaindoles could be generated. In Chapter V, a direct route to novel polycyclic aza-pyrimidine structures, including 5-, 6-, 7-membered rings, is described involving radical addition and cyclization of xanthates. One of the main developments in this work is the possibility of using substrates which are unprotected at the non-aromatic nitrogen. The methodology could be partially extended to pyridine series. Furthermore, the first radical cyclization to heteroaromatic nitrogen in a 6-endo-trig manner was also realized. The development of these syntheses provided better understanding of some reaction mechanisms as well as to discover new processes.