Analyse des propriétés oncogéniques de cIAP1 : contribution de ses partenaires cdc42 et E2F1

cIAP1 oncogenic properties analysis : contribution of its partners cdc42 and E2F1

• Auteur / Autrice : Jean Berthelet
• Direction : Laurence Dubrez-Daloz
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie
• Date : Soutenance le 04/11/2014
• Etablissement(s) : Dijon
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Environnements, Santé (Dijon ; Besançon ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Lipides, Nutrition, Cancer (LNC) (Dijon) - Lipides - Nutrition - Cancer
• Jury : Président / Présidente : Dominique Delmas
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Michaël Boyer-Guittaut, Laurent Maillet
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Stéphane Ansieau, Patrick Legembre

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cytosquelette

Cellules -- Prolifération

Oncogènes

Mots clés libres

CIAP1

E2F1

Cdc42

Prolifération

TNF-a

Cytosquelette d’actine

Rho GTPases

Filipodes

HRas

Transformation oncogénique

CIAP1

E2F1

Cdc42

Proliferation

TNF-a

Actin cytoskeleton

Rho GTPases

Filipodia

HRas

Oncogenic transformation

Résumé

La protéine cIAP1 (cellular Inhibitor of Apoptosis Protein-1) de la famille des IAP (Inhibitor of Apoptosis Protein) est un oncogène avec une activité E3 ubiquitine ligase. Au cours de la différenciation de nombreux modèles cellulaires (macrophages, cellules dendritiques, cellules épithéliales du colon, cellules souches hématopoïetiques, cardiomyocytes), cIAP1 sort du noyau pour se relocaliser dans le cytoplasme, cette relocalisation étant associée à un arrêt de prolifération. La plupart des fonctions connues de cIAP1 sont liées à sa localisation cytoplasmique où il est un régulateur important des voies de signalisation des récepteurs du TNF-a et de NF-?B. Cependant, cIAP1 est principalement exprimée dans le noyau de différents types cellulaires ce qui n’est pas en accord avec son rôle dans la signalisation cellulaire. Mon travail de thèse a permis d’identifier un rôle de cIAP1 dans la prolifération cellulaire. cIAP1 interagit avec le facteur de transcription E2F1 et favorise son recrutement sur les promoteurs des Cycline E et A impliquées dans les transitions G1/S et G2 du cycle cellulaire, ce qui augmente l’expression des transcrits et des protéines de ces deux cibles. Il semblerait que par cette activité, cIAP1 régule la prolifération des cellules et soit important dans l’équilibre entre la prolifération et la différenciation, deux mécanismes cellulaires étroitement liés. Dans un second travail, nous avons montré que cAIP1 est déterminant dans le remodelage du cytosquelette d’actine en réponse au TNF-a. Dans les fibroblastes, le TNF-a induit la formation de fines protrusions membranaires riches en actine appelées filipodes, cette formation étant régulée par cdc42. Mes travaux ont montrés que cIAP1, associé à son partenaire historique TRAF2, régule la formation de ces filipodes. Il est capable d’interagir directement avec la RhoGTPase Cdc42 et de contrôler son activation après un traitement par le TNF- a, mais aussi par l’EGF. De plus, cIAP1 régule également la transformation oncogénique par HRas en augmentant les propriétés invasives et migratoires des cellules. Ces nouvelles fonctions de cIAP1 pourraient contribuer à ses propriétés oncogéniques.

The inhibitor of apoptosis protein cIAP1 (cellular inhibitor of apoptosis protein-1) from the IAP family (Inhibitor of Apoptosis Protein) is an oncogene with an E3 ubiquitin ligase activity. cIAP1 is relocalized from the nucleus to the cytoplasm during the differentiation of many kind of cellular models (macrophages, dendritic cells, colon epithelial cells, hematopoietic stem cells, cardiomyocytes) and this relocalization is associated with a proliferation arrest. The well-known functions of cIAP1 are associated with its cytoplasmic localization, where it regulates the TNFa receptors and NF-?B signaling pathways. However, cIAP1 is mainly expressed in the nucleus on many cell types which is not in accordance with its cell signalling activity. My work identifies a function of cIAP1 in proliferation regulation. cIAP1 interacts with E2F1 transcription factor and favors its recruitment on Cyclins E and A promoters, both involved in G1/S and G2 phases of the cell cycle, which leads to high level of transcript and protein expression of these two targets. It seems that cIAP1 regulates the cellular proliferation and is important for the balance between proliferation and differentiation, two mechanisms tightly connected in cells. In a second work, we showed that cIAP1 is critical for actin cytoskeleton modification upon TNF-a treatment. In fibroblasts, TNF-a induce filipodia formation, a process regulated by cdc42. Our work showed that cIAP1, when associated with its partner TRAF2, interact and control cdc42 activation, a member of Rho GTPases protein family. We also observed that cIAP1 regulates HRas driven oncogenic transformation and increases the motility and invasiveness of the cells. These new functions of cIAP1 in the control of transcription factor and cell cytoskeleton could be important for its oncogenic properties.