Caractérisation des mécanismes de résistance aux traitements anticancéreux des hémopathies lymphoïdes B exprimant la cycline D1 : impact du microenvironnement tumoral

Characterization of drug resistance mechanisms in B cell hematologic diseases expressing cyclin D1 : impact of tumoral microenvironment

• Auteur / Autrice : Sophie Bustany
• Direction : Brigitte Sola
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance en 2014
• Etablissement(s) : Caen
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Microenvironnement cellulaire et pathologies (Caen)
• Jury : Président / Présidente : Jack-Michel Renoir
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Brigitte Sola, Jack-Michel Renoir, Fanny Baran-Marszak, Fabrice Gouilleux, Fabrice Jardin, Ghandi Laurent Damaj
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Fanny Baran-Marszak, Fabrice Gouilleux

Mots clés

Mots clés contrôlés

Résistance aux médicaments

Chimiothérapie

Micro-environnement tumoral

Cyclines

Myélome multiple

Lymphomes malins non hodgkiniens

Résumé

Depuis de nombreuses années, l’expression anormale de la cycline D1 dans les cellules lymphoïdes B est reconnue comme étant un événement oncogénique central dans le développement d’hémopathies cancéreuses telles que le lymphome à cellules du manteau (LCM) ou le myélome multiple (MM). La cycline D1 régule de nombreux processus cellulaires comme le cycle cellulaire, la réparation des dommages causés à l’ADN, le métabolisme mitochondrial, la mort cellulaire ou les interactions des cellules avec leur microenvironnement. Mais son impact sur la sensibilité des cellules cancéreuses aux chimiothérapies reste mal compris. Nos travaux démontrent que la cycline D1 augmente la capacité des cellules de LCM à former des tumeurs in vivo sans modifier leur niveau de prolifération. Le lénalidomide bloque ce processus en dégradant la cycline D1 ce qui induit l’apoptose des cellules. A l’inverse, l’expression de la cycline D1 dans le MM est associée à des perturbations de l’équilibre oxydatif, à une augmentation du stress du réticulum endoplasmique et de l’apoptose caspase-dépendante ce qui sensibilise les cellules aux inhibiteurs du protéasome ou aux corticoïdes. Son expression a également des conséquences directes sur les propriétés d’adhérence et de chimiotactisme des cellules cancéreuses et, par conséquent, sur leur niveau de résistance aux traitements. Là encore, les immunomodulateurs sont capables d’inhiber ce phénomène et d’augmenter l’efficacité des autres molécules. Tous ces résultats permettent d’identifier de nouveaux mécanismes pouvant être ciblés afin d’améliorer la réponse aux traitements des patients.

Cyclin D1 overexpression is an important oncogenic event in the initiation and the development of mantle cell lymphoma (MCL) and multiple myeloma (MM). Cyclin D1 regulates numerous cellular functions (cell cycle, DNA damage response, mitochondrial metabolism, interactions between cancerous cells and microenvironment) but its consequences on the regulation of cell chemosensitivity are not well understood. We report that cyclin D1 enhances the tumorigenecity of MCL cells without modifying cell proliferation. Lenalidomide blocks this process by increasing cyclin D1 degradation and inducing caspase-dependent apoptosis. On the contrary, cyclin D1 expression in MM cells is associated with disruption of redox homeostasis, increase of reticulum endoplasmic-stress and activation of caspase-dependent apoptosis, which enhance cell chemosensitivity after a treatment with proteasome inhibitors or corticoids. Besides, cyclin D1 expression perturbs cell adhesion, chemotaxis and, consequently, cell adhesion-mediated drug resistance. Immunomodulators counteract these perturbations and enhance the efficacy of the others antimyeloma drugs. All these results identify new pathways which could be targeted to ameliorate the efficacy of patient’s treatments.