Etude du rôle et de la régulation de BubR1 dans la ségrégation des chromosomes acentriques

par Nicolas Derive

Thèse de doctorat en Génétique

Sous la direction de Anne Royou.

Soutenue le 05-12-2014

à Bordeaux , dans le cadre de École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Bordeaux) , en partenariat avec Université Bordeaux-II (1971-2013) (Etablissement d'accueil) et de Institut de biochimie et génétique cellulaires (Bordeaux) (laboratoire) .

Le président du jury était Martin Teichmann.

Le jury était composé de Jean-Paul Javerzat.

Les rapporteurs étaient Zohra Rahmani, Benjamin Loppin.


  • Résumé

    La transmission correcte du matériel génétique au cours de la mitose requiert l’attachement correct des chromosomes aux microtubules du fuseau mitotique. Les centromères au niveau des chromosomes servent de site d’assemblage aux kinétochores, interfaces multiprotéiques permettant la liaison des microtubules. Cependant, nous avons récemment mis en évidence chez la drosophile un mécanisme par lequel les fragments acentriques ségrégent normalement. Celui-­‐ci fonctionne grâce à un « tether », un filament d’ADN, qui relie les fragments acentriques à leurs partenaires centriques. L’intégrité du tether dépend de la fonction de BubR1, qui s’accumule au tether pendant de la mitose. BubR1 est une protéine clé dans le point de contrôle d’assemblage du fuseau mitotique, ou SAC (Spindle Assembly Checkpoint), qui contrôle l’attachement correct des kinétochores aux microtubules et inhibe l’entrée en anaphase. Nous avons voulu déterminer comment BubR1 est recrutée au tether, et nous avons montré que ce recrutement est dépendant du Bub3 Binding Domain de BubR1 et plus précisément de l’acide aminé E481 dans ce domaine. L’interaction Bub3-­‐BubR1 par l’intermédiaire de ce domaine est nécessaire à la localisation du complexe au tether. Nous avons également montré que BubR1 recrute à son tour Fzy par l’intermédiaire de son domaine KEN.Nous proposons un modèle dans lequel le recrutement successif de Bub3-­‐BubR1 et Fzy au niveau des chromosomes endommagés est nécessaire à leur bonne ségrégation en mitose.

  • Titre traduit

    Role and regulation of BubR1 during acentric chromosomes segregation


  • Résumé

    Accurate transmission of genome during mitosis requires proper chromosomes attachment to microtubules of the mitotic spindle. Centromeres of chromosomes are assembly sites for kinetochores, multiproteic interfaces for microtubule binding. However, we recently discovered in Drosophila a mechanism that permits proper acentric chromosomes segregation. This mechanism works through a DNA « tether » that binds together acentric chromosomes to their centric counterparts. Tether integrity depends on BubR1 function, which accumulates on the tether during mitosis. BubR1 is a key protein in the Spindle Assembly Checkpoint (SAC), which monitors proper kinetochore-­‐microtubule attachment, and inhibits anaphase onset until all kinetochores are properly bound to microtubules. We wanted to determine how BubR1 is recruted to the tether, and we showed that this recruitment is dependant on the Bub3-­‐Binding Domain of BubR1, and more precisely the E481 amino acid. Bub3-­‐BubR1 interaction mediated by this domain is necessary for complex localisation on the tether. We also discovered that BubR1 then recruits Fzy via its KEN domain. We propose a model where successive recruiting of Bub3-­‐BubR1 and Fzy at the broken chromosome level is mandatory to their proper segregation in mitosis.


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