Progéria de Hutchinson-Gilford : identification de biomarqueurs et exploration préclinique de nouvelles approches thérapeutiques

Progeria of Hutchinson-Gilford : identification of disease biomarkers and preclinical tests of therapeutic approaches

• Auteur / Autrice : Racha Fayek
• Direction : Nicolas Lévy, Annachiara De Sandre-Giovannoli
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pathologie humaine. Génétique humaine
• Date : Soutenance le 23/06/2014
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de génétique médicale et génomique fonctionnelle (Marseille ; 2008-....)
• Jury : Président / Présidente : Pierre Roubertoux
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Nicolas Lévy, Annachiara De Sandre-Giovannoli, Pierre Roubertoux, Didier Lacombe, Gisèle Bonne, Xavier Nissan
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Didier Lacombe, Gisèle Bonne

Mots clés

Mots clés contrôlés

Télomère

métabolisme

Telomerase

Lamine A

physiologie

Vieillissement de la cellule

génétique

Progeria

Mots clés libres

Progéria

Vieillissement

Lmna

Biomarqueur

Thérapie

In vitro

In vivo

Aon

Cognition

Lamines

Cerveau.

Progeria

Aging

Lmna

Biomarker

Therapeutic

In vitro

In vivo

Aon

Cognition

Lamins

Brain.

Résumé

La progéria ou HGPS (Hutchinson-Gilford progeria syndrome) est une maladie caractérisée par un vieillissement prématuré et accéléré extrêmement rare. Son incidence est estimée à environ 1 cas pour 4 à 8 millions de naissances selon les études. Les signes cliniques qui la caractérisent incluent notamment un retard de croissance majeur, une lipodystrophie, des ostéolyses distales et une atteinte cardiovasculaire qui est la cause du décès à l'âge moyen de 13 ans. La progéria est causée de façon prédominante par une mutation de novo dans le gène LMNA codant les lamines A et C, découverte par notre équipe en 2003. Cette mutation récurrente, prédite pour être silencieuse (c.1824C>T; p.Gly608Gly), active un site d'épissage cryptique qui génère une forme tronquée, anormalement prénylée et toxique de la lamine A, appelée la progérine. Ce travail de thèse a eu pour objectifs : 1) la caractérisation de différents marqueurs moléculaires et phénotypiques des lignées de patients atteints d'HGPS ou de syndromes apparentés ainsi que dans le modèle murin de progéria LmnaG609G/G609G, 2) la caractérisation des aspects cognitifs de ce modèle murin ainsi qu'une étude élargie de l'expression des lamines dans le cerveau, 3) le développement de nouvelles approches thérapeutiques dans le cadre de la progéria, in vitro et in vivo, incluant notamment l'exploration des effets d'une molécule antioxydante, le resvératrol, ainsi que l'adaptation de l'approche thérapeutique par oligonucléotides antisens (AON) (Osorio et al. 2011) visant à son administration par voie orale.

Hutchinson-Gilford progeria syndrome (HGPS) is an extremely rare genetic disease characterized by premature, accelerated and segmental aging with an estimated incidence of 1 in 4 to 8 million of births. Children with HGPS present with major growth retardation, lipodystrophy, distal osteolysis and cardiovascular defects that cause their death at the mean age of 13 years. In 2003, our team discovered the causative mutation of HGPS in the LMNA gene. Despite being predicted as silent (c.1824 C>T; p.Gly608Gly), this de novo mutation activates a cryptic splicing site leading to the production of a truncated, aberrantly prenylated and toxic form of lamin A, called progerin. The main objectives of this thesis have been: 1) characterizing molecular and cellular biomarkers in HGPS or related syndromes patients' cell lines, together with the progeria mouse model LmnaG609G/G609G, 2) characterizing cognitive aspects as well as lamins' and progerin expression in the central nervous system in the same in vivo model and 3) the developement, in vitro and in vivo, of novel therapeutic approaches for progeria using either resveratrol, an antioxidant molecule, or micelle-coated antisense oligonucleotides with the intent of adapting an oral treatement for progeria children.