Fluoration de dérivés du benzovesamicol pour l'obtention de radioligands potentiels du transporteur vésiculaire de l'acéthylcholine

par Mitja Kovac

Thèse de doctorat en Pharmaceutical chemistry

Sous la direction de Sylvie Mavel et de Marko Anderluh.

Soutenue le 01-03-2013

à Tours en cotutelle avec l'Univerza v Ljubljani , dans le cadre de École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire) , en partenariat avec Imagerie et cerveau (Tours) (équipe de recherche) .

Le président du jury était Stanislav Gobec.

Le jury était composé de Tanja Gmeiner.


  • Résumé

    Les déficiences en transporteur vésiculaire de l'acétylcholine (VAChT) sont l'un des symptômes précoces de perte neuronale lors de la maladie d'Alzheimer, perte fortement corrélée avec la gravité de la démence associée. Comme le (2R,3R)-5-IBVM est le radioligand de référence du VAChT utilisé en imagerie TEMP, la synthèse par fluoro-de-diazenation a conduit à son analogue fluoré, le 5-FBVM, ainsi qu’à ses énantiomères. Par étude 3D-QSAR, confirmée par évaluation in vitro, chaque énantiomère du 5-FBVM montre une affinité pour le VAChT similaire au 5-IBVM. D'autres travaux ont permis d'améliorer le rendement en 5- FBVM par fluoro-de-triazénation du précurseur triazène, le 5-TVB, en utilisant seulement de l’éthérate de trifluorure de bore qui joue le double rôle d’acide de Lewis et d’agent fluorant, dans le tétrachlorure de carbone, sous irradiation micro-onde. L’optimisation de la fluoro-detriazénation en étudiant différents paramètres expérimentaux compatibles avec un radiomarquage a permis d’obtenir le 5-[18F]FBVM. Ce résultat encourageant devrait conduire à l’obtention du 5-[18F]FBVM.

  • Titre traduit

    Synthesis and in vitro characterization of fluorinated benzovesamicol derivatives as potential radioligands for the vesicular acetylcholine transporter


  • Résumé

    Deficiencies in vesicular acetylcholine transporter (VAChT) are among the earliest neuronal changes preceding clinical symptoms of Alzheimer's disease, and show a strong correlation with the severity of dementia. As (2R,3R)-5-IBVM is the lead and the only SPECT radioligand for VAChT human imaging, we synthesized by fluoro-de-diazoniation its fluoro analog 5-FBVM with corresponding enantiomers, and confirmed by 3D QSAR and in vitro studies that both enantiomers of 5-FBVM are of the same order affinity as 5-IBVM. Furthermore, we greatly improved 5-FBVM yield via fluoro-de-triazenation of the corresponding triazene precursor 5-TBV using boron trifluoride etherate under non-protic acid conditions in tetrachloromethane under optimized microwave irradiation. By testing different reaction parameters in numerous experimental attempts to find fluoro-de-triazenation conditions which can be transposed to radiofluorination, we may accomplished 5-[18F]FBVM. This encouraging result warrants to optimize 5-[18F]FBVM yield via promising methods obtained in cold chemistry.


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