Vav1 et Themis contrôlent la susceptibilité aux pathologies inflammatoires en modulant les fonctions lymphocytaires T

Vav1 and themis control the susceptibility to inflammatory disorders by modulating CD4 cell functions

• Auteur / Autrice : Christophe Pedros
• Direction : Abdelhadi Saoudi, Gilbert Fournié
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance en 2013
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Mots clés

Mots clés contrôlés

Inflammation

Lymphocytes T

Protooncogènes

Mots clés libres

Vav1

Themis

Lymphocytes T régulateurs

Tcr

Pathologie inflammatoire

Génétique

Résumé

Les voies de signalisation induites par l'engagement du récepteur (TCR) des lymphocytes T (LT) jouent un rôle clef dans le maintien de l'homéostasie du système immunitaire. Mon travail de thèse a eu pour objectif l'identification de facteurs génétiques influençant la susceptibilité à certaines maladies impliquant une dérégulation du système immunitaire. Ce travail a permis de révéler l'implication de deux molécules de signalisation proximale du TCR, Vav1 et Themis, dans le contrôle des fonctions lymphocytaires T CD4. Par l'utilisation de lignées congéniques, nous avons identifié chez le rat un intervalle de 117-kb sur le chromosome 9 qui contrôle la susceptibilité opposée des rats BN et LEW aux désordres immunologiques induits par les sels d'or et de mercure. Nous avons mis en évidence que cet intervalle contrôle la polarisation des LT CD4 effecteurs in vitro et leur capacité à déclencher ces troubles auto-immuns in vivo. Au sein de la région identifiée, le polymorphisme R63W du gène de signalisation du TCR Vav1 est un candidat majeur. En effet, nous avons montré que ce polymorphisme influence les fonctions enzymatiques et adaptatrices de Vav1. En parallèle, l'étude d'une mutation spontanée a permis la découverte du rôle de Themis dans le développement thymique des LT et les fonctions suppressives des LT régulateurs (Tregs). La déficience pour Themis chez le rat BN entraîne le développement spontané d'une maladie inflammatoire des intestins associée à un défaut fonctionnel des Tregs. A l'inverse, les Tregs des rats LEW déficients pour Themis sont fonctionnels et ces animaux ne développent aucune pathologie spontanée. L'emploi de lignées congéniques de fond génétique BN exprimant l'un ou l'autre des variants de Vav1, nous a permis de révéler que le polymorphisme de Vav1 est responsable du défaut fonctionnel des Tregs chez les rats BN déficients pour Themis. Ainsi, ce travail a révélé une coopération entre ces deux molécules, impliquées au sein du même signalosome et d'identifier l'importance de l'intégrité du signalosome Themis / Vav1 dans le contrôle des fonctions lymphocytaires T et de l'homéostasie du système immunitaire. Récemment, Themis et Vav1 ont été identifiés comme gènes candidats responsables du développement de pathologies humaines médiées par le système immunitaire. Il est donc important de disséquer les mécanismes moléculaires par lesquels Vav1 et Themis contrôlent les fonctions lymphocytaires. Ceci pourrait aboutir à l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques pour les maladies impliquant une dérégulation du système immunitaire.

Signaling cascades triggered by engagement of the T cell receptor (TCR) play key roles in the control of immune system homeostasis. My PhD work aimed at identifying genetic factors involved in the susceptibility to immune mediated diseases using BN and LEW rat models, two rat strains that differ in their susceptibility to atopic and autoimmune diseases. This led us to identify two proximal TCR signaling molecules, Vav1 and Themis, that play a key role in the control of CD4 T cell functions and susceptibility to immune-mediated diseases. At first, by using congenic lines, we identified a 117-kb interval on rat chromosome 9 that controls the opposite susceptibility of BN and LEW rat strains to immuno-pathological disorders induced by gold or mercury salts. We revealed that this interval controls the polarization of effector CD4 T cells in vitro and their ability to trigger autoimmune manifestations in vivo. In the identified region, the R63W polymorphism of the TCR signaling gene Vav1 is a major candidate. Indeed, we demonstrated that this polymorphism influences Vav1 enzymatic and adaptor functions. Secondly, the analysis of a spontaneous mutation that occurred in our BN rat colony led us to discover Themis for its role in thymic T cell development and regulatory T cell (Treg) suppressive functions. Indeed, Themis deficiency in BN rats leads to the spontaneous development of an inflammatory bowel disease linked to a functional defect of Treg. Surprisingly, Treg from Themis deficient LEW rats are functional and those animals do not develop any spontaneous disease. By the use of congenic lines of the BN genomic background expressing either the R63 or W63 Vav1 variant, we revealed that the R63W Vav1 polymorphism is responsible for the Treg defect of Themis deficient BN rats. Thus, this work revealed cooperation between those two molecules involved in the same signalosome and showed that the Themis/Vav1 signalosome is mandatory for Treg suppressive functions and maintenance of the immune system homeostasis. Recently, independent studies have identified Themis and Vav1 as candidate genes responsible for the development of human inflammatory and autoimmune diseases. Thus, dissecting the molecular mechanisms whereby Themis and Vav1 control T cell functions may lead to the identification of new therapeutic targets for immune-mediated diseases.