Rôle du toll-like receptor 4 (TLR4) immun dans le développement de la fibrose du tissu adipeux

Immune cell toll-like receptor 4 (TLR4) mediates the development of obesity-associated adipose tissue fibrosis

• Auteur / Autrice : Isabelle Vila
• Direction : Dominique Langin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacologie
• Date : Soutenance en 2013
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Mots clés

Mots clés contrôlés

Récepteurs de type Toll

Fibrose

Tissu adipeux

Mots clés libres

Tlr4

Fibrose

Tissu adipeux

Inflammation

Lipolyse

Muscle squelettique

Résumé

Ce manuscrit est principalement axé sur le rôle du Toll-like Receptor 4 (TLR4) immun dans le développement de la fibrose du tissu adipeux. Récepteur de l'immunité innée dont le ligand naturel est le lipopolysaccharide (LPS), le TLR4 a été impliqué dans la fibrogenèse de différents tissus tels que le foie et le rein. Afin de mettre en évidence les mécanismes de genèse de la fibrose dans le tissu adipeux, nous avons travaillé avec des souris C3H/HeJ, modèle de mutation ponctuelle/perte de fonction du TLR4 et leurs contrôles C3H/HeOuJ. L'utilisation d'un régime hyperlipidique, inducteur d'inflammation et de fibrose dans ce modèle, ainsi que l'utilisation d'une expérience d'irradiation/reconstitution de moelle osseuse, nous a permis d'identifier le rôle clé du TLR4 immun dans la mise en place de la fibrose adipeuse. Nous avons également montré l'apparition d'une dysfonction lipolytique du tissu adipeux accompagnée d'une importante mort adipocytaire avec l'apparition de cette fibrose. En deuxième partie de ce manuscrit, nous avons regardé la régulation des lipases du muscle squelettique au cours d'un régime gras in vivo. Une précédente publication du laboratoire, dans un modèle in vitro, a montré le rôle néfaste pour le signal insulinique d'une dérégulation de l'expression des deux principales lipases de la lipolyse, via l'accumulation de diacylglycérols (DAG). Dans ce contexte nous avons voulu vérifier ces résultats in vivo. Pour cela nous avons mis des souris C3H/HeOuJ en régime standard ou en régime riche en lipides durant 4 semaines. L'étude de différents acteurs de la voie de l'insuline ainsi que des lipases musculaires nous a permis de confirmer les résultats in vitro précédemment obtenus dans un modèle in vivo.

In a first part, the study focuses on the implication of the immune Toll-like Receptor 4 (TLR4) in adipose tissue fibrosis. The natural ligand of this innate immunity receptor is lipopolysaccharide (LPS). In many studies, TLR4 was involved in fibrogenesis in various tissues such as liver and kidney. To highlight the mechanisms of fibrogenesis in adipose tissue, we worked with C3H/HeJ mice which carry a missense mutation in the TLR4 gene and C3H/HeOuJ as controls. The use of a high fat diet, inducing inflammation and fibrosis in this model, as well as an irradiation/bone marrow reconstitution experiment, which allowed us to identified the key role of the immune TLR4 in the genesis of adipose tissue fibrosis. We also showed the appearance of a lipolytic adipose tissue dysfunction accompanied by adipocyte death with the appearance of adipose tissue fibrosis. In the second part of this thesis, we looked at the regulation of skeletal muscle lipases during a high fat diet in mice. A previous publication of the laboratory, done in an in vitro model, showed the negative impact on insulin signaling of the dysregulation of the expression of two major lipases, though diacylglycerol (DAG) accumulation. In this context we wanted to verify these results in vivo. We used C3H/HeOuJ mice on standard diet or high fat diet for 4 weeks. The study of different actors in insulin signaling and muscle lipases has allowed us to confirm in vivo results previously obtained.