The role of histone variant H2A. Z in the regulation of gene expression in breast cancer cells

par Luca Bellucci

Thèse de doctorat en Gènes cellules et développement

Sous la direction de Kerstin Bystricky.

Soutenue en 2013

à Toulouse 3 .


  • Résumé

    Pendant mes trois ans de thèse, j'ai étudié les mécanismes de régulation génique impliqués dans le cancer du sein. Je me suis intéressé en particulier à la régulation épigénétique du gène p21 dans les cellules cancéreuses mammaires hormono-indépendantes, ERa-négatives (MDA-MB231). Nous avons démontré que l'activation du gène p21 dans ces cellules était p53 indépendante, stimulée en utilisant des inhibiteurs des histones deacétylases et contrôlée par l'acétylation du variant d'histone H2A. Z. Mes études ont permis la rédaction et publication d'un article (Bellucci et al. , 2013 [1]). Selon les cellules utilisées, l'expression du gène p21 peut toutefois être p53 dépendante ou indépendante et le mécanisme d'activation du gène p21, via les HDACi, reste peu compris. Par ailleurs, il a été démontré, dans autres systèmes cellulaires, que la régulation de p21 dépendait de la localisation du variant d'histone H2A. Z. Nous avons montré que dans les cellules MDA-MB231 (p53- négatives), H2A. Z est lié fortement au site d'initiation de la transcription du gène p21. Un traitement à la Trichostatin A (TSA), un inhibiteur des histone-deacétylases, augmente l'acétylation de H2A. Z favorisant ainsi l'expression de p21. A l'opposé, une cellule déplétée en H2A. Z ne répond plus aux HDACi. Nous avons démontré que la présence du variant d'histone H2A. Z dans sa forme acétylé était importante pour l'expression de p21. En utilisant comme gène modèle celui de la Cycline D1, nous avons montré que l'acétylation de H2A. Z joue un rôle fondamental dans la régulation de la transcription en présence et en absence du récepteur aux œstrogènes. De plus, nous avons identifié des enzymes impliqués dans l'acétylation de H2A. Z (Tip60) et dans le remodelage de la chromatine (Tip48), nous permettant de proposer un modèle pour l'activation de la transcription de ce gène.

  • Titre traduit

    Le rôle du variant d'istone H2A. Z dans la régulation de l'expression génique dans le cancer du sein


  • Résumé

    During my PhD, I studied the mechanisms of regulation of gene expression in breast cancer. In particular, I was interested in the epigenetic regulation of p21 gene expression in an estrogen receptor negative breast cancer cells (MDA-MB231 cells). We found that in these cells a TSA treatment stimulated p21 expression and increased acetylation of H2A. Z present at the p21 promoter. H2A. Z was strongly associated with the transcription start site of p21. Moreover, depleting the cellular pool of H2A. Z compromised p21 activation and response to HDACi. Acetylation of H2A. Z rather than its association of regulatory element per se was important for p21 expression. My studies led to a publication (Bellucci et al. , 2013 [1]) which shows that p21 gene activation in MDA-MB231 cells is p53-independent and controlled by the H2A. Z histone variant and its acetylation. Normally, activation of p21 expression can be p53-independent or dependent, according to the cell system used. But the mechanism behind p21 activation, via HDACi, remains poorly understood. Moreover, p21 regulation depends on the binding of the histone variant H2A. Z. Using the Cyclin D1 gene as a model, I also participated in a project, which shows how, in this case too, H2A. Z acetylation is critical for gene regulation in estrogen receptor positive and negative breast cancer cells. We identified the enzymes involved in H2A. Z acetylation (Tip60) and in chromatin remodeling (Tip48), to propose a model for transcription activation of this gene.

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  • Détails : 1 vol. (123 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 110-123

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2013 TOU3 0011

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  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 2013TOU30011
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