Les facteurs de transcription de la famille p53 dans l’atrophie musculaire : implications dans la Sclérose Latérale Amyotrophique et la cachéxie

The p53 family of transcription factors in muscular atrophy : involvements in amyotrophic lateral sclerosis and cachexia

• Auteur / Autrice : Yannick Von Grabowiecki
• Direction : Christian Gaiddon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 14/11/2013
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Interface de recherche fondamentale et appliquée en cancérologie (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Daniel Aberdam
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Alain Lescure, Carol Prives
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Daniel Aberdam, Claude Caron de Fromentel

Mots clés

Mots clés contrôlés

Animaux de laboratoire

Vitamine E

Facteurs de transcription

Transcription génétique

Sclérose latérale amyotrophique

Mots clés libres

Atrophie musculaire

Sclérose latérale amyotrophique

Cachexie

P63

Régulation transcriptionelle

MuRF1

Muscular atrophy

Amyotrophic lateral sclerosis

Cachexia

P63

Transcriptional regulation

MuRF1

Résumé

Les facteurs de transcription de la famille p53 dans l’atrophie musculaire - Implications dans la Sclérose Latérale Amyotrophique et la cachéxie. L’atrophie musculaire est un symptôme dangereux retrouvé dans plusieurs maladies. Dans la sclérose latérale amyotrophique (SLA), une maladie neuromusculaire rare, ainsi que dans le cancer (phénomène de cachexie), l’atrophie musculaire cause le décès des patients. Les facteurs de transcription de la famille p53 sont impliqués dans de nombreux processus cellulaires, faisant face à des situations de « stress » pour les cellules. Notamment, ils peuvent induire la mort cellulaire ou promouvoir la différentiation.Nous avons constaté, à partir de modèles cellulaire et animaux de SLA et cachéxie cancéreuse, que des membres de la famille p53 sont activés dans les muscles atrophiques. Cette activation entraine l’expression de gènes cibles impliqués dans la mort cellulaire. De manière intéressante, TAp73, mais surtout TAp63, sont capables d’activer la transcription d’un effecteur de l’atrophie musculaire appelé MuRF1, démontrant que la famille p53 peut participer activement à l’atrophie en induisant la dégradation des fibres musculaires.De plus, nous avons utilisé nos modèles animaux pour identifier une nouvelle approche contre l’atrophie musculaire. Ainsi, nous avons identifié un dérivé de tocophérol avec des propriétés thérapeutiques intéressantes.

The p53 family of transcription factors in muscular atrophy - Involvements in Amyotrophic Lateral Sclerosis and cachexia Muscular atrophy is a dangerous condition found in several diseases. In amyotrophic lateral sclerosis (ALS), a rare neuromuscular disease, as well as in cancer (phenomenon of cachexia), muscular atrophy can be fatal to patients.The transcription factors from the p53 family are involved in several cellular processes, facing cellular “stress” situations. Most notably, they can induce dell death or promote differentiation.We found, using cellular and mouse models of ALS and cachexia, that members of the p53 family are induced during muscular atrophy. This induction leads to the expression of canonnic target genes involved in cell death. Interestingly, TAp73, but especially TAp63, are able to activate the transcription of an effector or muscular atrophy called MuRF1. This proves that the p53 family cand participate in muscular atrophy by promoting the breakdown of muscle fibres.In addition, we used our mouse models to identifiy a new approach agains muscular atrophy.Indeed, we identified a derivative of tocopherol with interesting therapeutical proprieties.