L’immunisation active anti-tnf dans la polyarthrite rhumatoïde : Du modele animal à la maladie humaine

• Auteur / Autrice : Luca Semerano
• Direction : Marie-Christophe Boissier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie, Mention Biologie moléculaire et cellulaire
• Date : Soutenance en 2013
• Etablissement(s) : Paris 13

Mots clés

Mots clés contrôlés

TNF-alpha

Anticorps monoclonaux

Biothérapie

Polyarthrite rhumatoïde

TNF (cytokines)

Résumé

Les traitements utilisés pour le blocage de la cytokine pro inflammatoire TNFα (anticorps monoclonaux ou récepteurs solubles) ont révolutionné la prise en charge de maladies telles que la polyarthrite rhumatoïde (PR), mais montrent des limites en termes d’efficacité, effets secondaires et coûts. L’immunisation active par le kinoïde du TNFα humain (TNF-K) est une stratégie alternative de ciblage du TNFα, qui exploite le principe de la vaccination pour induire l’hôte à produire des anticorps (Ac) polyclonaux anti-TNFα. Nous montrons la faisabilité de cette approche dans un modèle d’arthrite qui reproduit les caractéristiques essentielles de la PR et qui dépende de la production déréglée de TNFα : la souris transgénique pour le TNFα humain (hTNFα). Nous montrons que le traitement des souris arthritiques par TNF-K améliore nettement la maladie, que la production d’Ac anti-hTNFα est limitée dans le temps et renouvelable par une dose de rappel de TNF-K. Au contraire, le hTNFα natif n’induit pas d’Ac anti-TNFα. Les traitements immunosuppresseurs ne semblent pas limiter l’efficacité du TNF-K. Nous apportons des preuves en faveur d’une homogénéité de fonctionnement entre les Ac polyclonaux et monoclonaux anti-TNFα. En fait, les deux traitements induisent les mêmes modifications des populations cellulaires de cellules T régulatrices. En outre, les taux sériques d’Ac monoclonaux et polyclonaux anti-TNFα sont le principal facteur qui détermine si le traitement protège ou pas de l’inflammation et de la destruction articulaire. Ces résultats ont contribué à faire avancer le développement de cette stratégie jusqu’à la phase II d’expérimentation clinique dans la PR.

Current anti-TNFα treatments (monoclonal antibodies or soluble receptors) radically changed the treatment of rheumatoid arthritis (RA) and other TNFα-related diseases, but even show several drawbacks as far as safety, efficacy and costs are concerned. Active immunization with human TNFα kinoid (TNF-K) is an alternative anti-TNFα strategy that exploits vaccination principle in order to induce the production of polyclonal anti-TNFα Abs by recipients. We show the feasibility of this approach in a disease model that mimics the main features of human RA and that depends on deregulated TNFα production: the human TNFα transgenic mouse. We show that the treatment of arthritic mice with TNF-K dramatically ameliorates the disease, that the production of anti-hTNFα Abs is time-limited and renewable by a boost dose of TNF-K. Conversely, native hTNFα does not induce anti-hTNFα Abs. Immunosuppressant treatments do not seem to impair TNF-K efficacy. We bring evidence that polyclonal and monoclonal anti-TNFα Abs share some key features in their mechanism of action. Both treatments induce the same modifications in regulatory T-cell populations. Moreover, serum level of both polyclonal and monoclonal anti-TNFα Abs is a major factor determining whether the treatment results in protection from articular inflammation and destruction. These results contributed to the development of active anti-TNF immunization in human disease; TNF-K recently entered phase II clinical trials in RA.