Implication des processus inflammatoires et de la microangiopathie diabétique dans la sévérité de l'infarctus cérébral et le retard de réparation dans des modèles d'ischémie cérébrale chez la souris

par Marine Poittevin

Thèse de doctorat en [Cancer]

Sous la direction de Alain Mauviel.

Soutenue en 2013

à Paris 7 .


  • Résumé

    Les AVC, à 80% d'origine ischémique, représentent la première cause de handicap acquis de l'adulte et la seconde cause de mortalité dans les pays développés. Actuellement, le seul traitement efficace est la fibrinolyse par rt-PA réservée à moins de 5% des patients. Le développement de nouvelles thérapeutiques constitue donc un enjeu crucial. Les processus inflammatoires se mettant en place après une ischémie cérébrale sont indispensables à la détersion du tissu cérébral lésé mais contribuent également à l'aggravation des lésions cérébrales et du déficit neurologique. De plus, les cytokines inflammatoires libérées au décours de l'ischémie cérébrale contribuent à favoriser ou à bloquer la neurogenèse, un processus de réparation essentiel. La première partie de ces travaux de recherche a donc porté sur la modulation de cette inflammation pour en garder la composante bénéfique et diminuer celle délétère par un médicament immunomodulateur, l'Acétate de Glatiramère ou Copaxone®, dans deux modèles murins d'ischémie cérébrale par occlusion permanente et transitoire de l'artère cérébrale moyenne (pMCAo et tMCAo). L'Acétate de Glatiramère ne diminue ni le volume de lésion, ni n'améliore le déficit neurologique malgré une augmentation de la neurogenèse dans le modèle de pMCAo et une diminution des cytokines pfo-inflammatoires microgliales dans le modèle de tMCAo. En parallèle, une étude de suivi de l'inflammation microgliale induite par la )MCAo a été menée en IRM, particulièrement intéressante pour la validation de nouvelles thérapeutiques à visée anti-nflammatoire de manière non invasive. Devant les limites de ces résultats dans nos modèles d'étude, nous avons décidé d'inclure le diabète, un facteur de risque et de sévérité de l'ischémie cérébrale qui présente à la fois une composante inflammatoire et une composante vasculaire. Il entraîne en outre une microangiopathie diabétique dont le rôle dans les lésions cérébrales ischémiques est mal connu. La seconde partie de cette thèse a donc porté sur la caractérisation de cette microangiopathie dans une modèle de souris diabétique de type 1 par injection de streptozotocine, puis sur les conséquences de cette microangiopathie dans la sévérité de l'infarctus cérébral. Nos travaux ont montré qu'au décours de l'ischémie cérébrale chez les souris diabétiques, la réponse inflammatoire était plus intense et que l'angiogenèse, processus de réparation vasculaire, était retardée. Ceci permet de cibler de nouvelles stratégies thérapeutiques suite à une ischémie cérébrale sur un terrain diabétique.


  • Résumé

    Cerebral ischemia is the leading cause of acquired disability in adults and the second cause of death m developed countries. Currently, the only effective treatment is thrombolysis with rt-PA administration restricted to less than 5% of patients. The development of new therapies is therefore a crucial issue. The inflammatory process after cerebral ischemia is essential for clearance of injured brain tissue but also contributes to the worsening of brain damage and neurological deficit. In addition, inflammatory cytokines released after cerebral ischemia contribute to promote or block neurogenesis, a process essential for brain repair. The first part of this research has focused on the modulation of the inflammation to keep the beneficial component and decrease the deleterious one by the mean of an immunomodulatory drug, Glatiramer Acétate or Copaxone®. This drug was injected into two munne modeb of cerebral ischemia, which are permanent and transient Middle Cerebral Artery occlusion (pMCAo and tMCAO). Glatiramer Acetate did not diminish the infarct volume nor improve the neurological deficit despite an increase of neurogenesis in pMCAo model and reduced microglial pro-inflammatory cytokines in tMCAO. In parallel a follow-up in vivo study of microglial inflammation in stroke induced by pMCAo was conducted in MRI, particularly mteresting for the non-invasively validation of new anti-inflammatory therapeutics. As we obtained limited results in our study models, we decided to include diabetes, a strong risk factor for incidence and severity of cerebral ischemia. Diabetes is know in peripheral organs to induce an inflammatory and vascular response. It results in microangiopathy whose role in ischemic brain injury is poorly understood. The second part of this research has therefore focused on the characterization of this microangiopathy in a type I diabetic mouse model by injection of streptozotocin and the consequences of this microangiopathy in the severity of cerebral infarction. Our work has shown that after cerebral ischemia in diabetic mice, the inflammatory response was more intense and angiogenesis, the vascular repair process, was delayed. This allows targeting new therapeutic strategies following cerebral ischemia in the diabetic field.

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  • Détails : 1 vol. (204 f.)
  • Annexes : 244 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2013) 082
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 10780
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