Démonstration in vivo du rôle de la molécule HLA-G dans l'échappement des tumeurs solides au système immunitaire

par Laure Loumagne

Thèse de doctorat en Biologie des cellules sanguines

Sous la direction de Nathalie Rouas-Freiss.

Soutenue en 2013

à Paris 7 .


  • Résumé

    Parmi les mécanismes immunosuppresseurs développés par les tumeurs, l'expression inductible de la molécule de tolérance HLA-G a été décrite dans de nombreuses lésions en association à un mauvais pronostic. En particulier, la forme soluble de HLA-G a été mesurée à des taux élevés dans des ascites malignes ainsi que dans le plasma de patients atteints de cancers et inhibe les fonctions d'effecteurs anti¬tumoraux in vitro. Néanmoins, la démonstration du rôle de la forme sécrétée de HLA-G in vivo dans l'échappement tumoral au système immunitaire restait à être apportée. Malgré l'absence d'homologue murin de HLA-G, son étude chez la souris est pertinente de par son interaction avec le récepteur inhibiteur murin PIR-B orthologue des récepteurs ILT humains qui génère des effets comparables à ceux décrits chez l'homme. Grâce à la mise en place d'un modèle d'études de tumeur syngénique chez la souris, nous démontrons que HLA-G permet à une tumeur immunogène d'échapper au rejet anti-tumoral chez des hôtes immunocompétents et de se développer de façon similaire à une tumeur faiblement immunogène. Une altération de la réponse humorale, un défaut quantitatif et fonctionnel des LT, une expansion des MDSC et une réduction de l'infîltrat tumoral en LB et LT sont les principaux mécanismes par lesquels HLA-G favorise l'échappement tumoral. Ces effets induits par HLA-G valident les études in vitro basées sur des cellules humaines impliquant HLA-G dans de nombreux mécanismes d'inhibition de l'immunité. En conclusion, nos données renforcent l'importance de considérer HLA-G comme une cible prometteuse d'optimisation des immunothérapies en bloquant son expression ou sa fonction.

  • Titre traduit

    In vivo demonstration of the role of HLA-G in solid tumor escape from immune system


  • Résumé

    IAmong the immunosuppressive mechanisms developed by tumors, the inducible expression of immuno-tolerogenic HLA-G molecule by tumor cells has been evidenced in more than one thousand malignancies from various origins in association with poor prognosis. Particularly, the soluble form of HLA-G was measured at high concentrations in malignant effusions and plasma from cancer patients and inhibits anti-tumor effectors functions in vitro. Nevertheless, the role of secreted HLA-G in contributing to tumor evasion from immune System in vivo remained to be demonstrated. Despite non-described murine homolog of HLA-G, investigating its role in vivo is relevant based on interaction with murine PIR-B, ortholog of human ILT, which mediates comparable effects than those described in humans. Using a syngeneic tumor model, we demonstrate that HLA-G enables an immunogenic tumor to escape from anti-tumor rejection in immunocompetent hosts and to develop similarly to a poorly immunogenic tumor. Impairment of humoral response, quantitative and functional T cell defect, expansion of MDSC, and decrease of T and B cell tumor infiltrate constitute the main mechanisms by which HLA-G favors tumor escape. These HLA-G-mediated effects validate in vitro studies based on human cell lines involving HLA-G in numerous immune inhibitory mechanisms. In conclusion, our findings reinforce the importance to consider HLA-G as a promising target to optimize immunotherapy by blocking its expression or function.

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  • Détails : 1 vol. (223 p.)
  • Annexes : 782 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2013) 063
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 10776
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