Control of epithelial junctions by the protein tyrosine phosphatase RPTPalpha

par Marta Truffi

Thèse de doctorat en Biomolécules, biologie structurale, pathologies et biothérapies

Sous la direction de Jan Sap.

Soutenue en 2013

à Paris 7 .


  • Résumé

    Les jonctions épithéliales sont des structures indispensables dans l'organisation des tissus et un foyer d'abondante phosphorylation sur des résidus tyrosines. De nombreuses tyrosine kinases, dont le proto-oncogène c-Src, sont activées lorsque l'E-cadhérine forme des liaisons homophiliques entre les cellules, et participent à la régulation des jonctions. Des données récentes ont montré le rôle crucial des protéines tyrosine phosphatase (PTP) dans l'adhérence intercellulaire. RPTPalpha est une PTP ubiquitaire et un activateur de la kinase c-Src. Au cours de ma thèse, j'ai démontré que RPTPalpha est localisé au niveau des jonctions épithéliales, où elle est recrutée au moment du contact intercellulaire et co-localise avec la E-cadhérine. In vitro, l'absence de RPTPalpha inhibe l'agrégation cellulaire et la formation de kystes en 3 dimensions; elle conduit également à une désorganisation de l'E-cadhérine, à une perte de linéarité aux jonctions, et à des anomalies du cytosquelette. Afin d'explorer les voies de signalisation impliquant RPTPalpha au niveau des jonctions, j'ai observé que RPTPalpha active c-Src après stimulation de l'E-cadhérine et favorise l'étalement cellulaire sur un substrat recouvert par une cadhérine recombinante. De plus, j'ai identifié la cortactine, protéine impliquée dans le remodelage de l'actine, comme un des principaux effecteurs de la signalisation RPTPalpha-Src au niveau des jonctions. En conclusion, RPTPalpha est un nouveau composant et un régulateur des jonctions intercellulaires. Dans ce contexte, RPTPalpha transmet des signaux via l'E-cadhérine, à travers une voie de signalisation impliquant c-Src et la cortactine.


  • Résumé

    Epithelial junctions are fundamental determinants of tissue organization and hotbeds of tyrosine phosphorylation. A wide range of tyrosine kinases, including the proto-oncogene c-Src, is activated upon E-cadherin homophilic binding and participates in the control of junction integrity. Recent data have jpointed at a requirement for protein tyrosine phosphatase (PTP) activity in cadherin-based adhesion and signaling. However the identity and function of specific PTPs herein involved remain unknown. RPTPalpha is a widely expressed PTP and an established activator of c-Src and related kinases. During my PhD I have found that RPTPalpha localizes to epithelial junctions, where it is recruited at the time of cell-cell contact and colocalizes with E-cadherin. RPTPalpha depletion affects cell aggregation and 3-dimensional architecture; it also leads to disorganized E-cadherin distribution, loss of junctional linearity, and cytoskeletal abnormalities, suggesting a requirement for RPTPalpha irt epithelial organization. Exploring the signaling pathways involving RPTPalpha at the junctions, I have observed that RPTPalpha activates c-Src in response to E-cadherin engagement and is required for cellular spreading on a two-dimensional E-cadherin substrate. Then I have identified the actin-organizer cortactin as a key effector of the RPTPalpha-Src signaling at epithelial junctions. In conclusion, RPTPalpha is a novel component and a regulator of intercellular junctions. In this context I propose that it functions as a signal transducer for homophilically engaged E-cadherin, through activation of Src-cortactin signaling.

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