Régulation de l'inflammation par l'homéostasie du fer : applications dans un modèle d'ischémie-reperfusion rénale

Targeting iron homeostasis to regulate inflammatory response in a model of ischemia reperfusion injury

• Auteur / Autrice : Céline Vaugier
• Direction : Ivan Cruz Moura
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance en 2013
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Ischémie

Inflammation

Homéostasie

Hippocampe

Fer dans l'organisme

Macrophages

Rein -- Transplantation

Résumé

Acute tubular necrosis, caused by ischemia-reperfusion injury (IRI), is the most common cause of "delayed graft function" following renal transplantation. The patology of IRI is characterized by tubular epithelial cell apoptosis/necrosis, the activation of innate immune responses and the infiltration of inflammatory cells which can modulate the degree of tissue damage. Iron is an essential micronutriment required for different enzymatic processes which control a plethora of cellular functions. Modulation of iron metabolism is a defense mechanism to prevent pathogens development during infection. However, the impact of iron homeostatis modulation on inflammatory response is yet fully understood. In this work, we show in a retrospective cohort study of 169 kidney allograft recipients that increased baseline serum ferritin levels were associated with improved renal allograft outcome. In agreement, mice with constitutive systemic iron overload were protected against IRI and presented reduced inflammatory responses. Moreover, induction of chronic iron overload in mice prevented macrophage recruitment following LPS-peritonitis. Finally, primary macrophages cultured with supra-physiological iron levels presented impaired responses to TLR agonists and were unable to reconstitute acute kidney injury following ischemia-reperfusion in macrophage-depleted mice. We conclude that environmental iron levels modulate macrophage responsiveness to inflammatory stimuli and could prevent the I/R injury. Therefore, iron is a critical modulator of sterile inflammation and strategies aiming to modulate iron load in end-stage renal disease patients may improve prognosis of kidney allografts.

La nécrose tubulaire aigüe secondaire à un mécanisme d'ischémie reperfusion (I/R) est la principale cause de reprise retardée de fonction du rein au cours de la transplantation. Les lésions d'I/R se caractérisent par la nécrose et l'apoptose de l'épithélium rénal associées à une réaction inflammatoire intense (cytokines, infiltrat immunitaire). Le fer est un micronutriment impliqué dans divers processus biologiques essentiels à la vie. En cas d'infection, l'homéostasie du fer est finement régulée afin de réduire la disponibilité en fer pour les microorganismes. Nous montrons dans une cohorte de 169 patients transplantés rénaux que la ferritinémie pré-greffe est corrélée à la fonction rénale après la transplantation. Des souris constitutivement surchargées en fer sont protégées des lésions d'I/R. In vivo, l'induction d'une surcharge martiale mène à l'inhibition du recrutement des macrophages inflammatoires au niveau du péritoine en réponse au LPS. In vitro, les macrophages différenciés en milieu supplémenté en fer ne sont pas capables de répondre à différents agonistes des TLR. De plus, ces macrophages, reconstitués dans des souris préalablement déplétées en monocytes/macrophages ne sont pas capables d'induire la pathologie associée à l'I/R rénale. Ainsi, la modulation de l'homéostasie du fer pourrait influencer la sévérité des lésions d'I/R en inhibant la réponse inflammatoire des monocytes/macrophages. La compréhension des mécanismes immunorégulateurs induits par le fer pourrait ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques pour la prise en charge des patients en attente de greffe rénale.