Synthèse, caractérisation et évaluation des effets biologiques des hybrides « FcTAM-SAHA » et composés dérivés

par José de Jesús Cázares-Marinero

Thèse de doctorat en Chimie Bioorganométallique

Sous la direction de Gérard Jaouen.

Soutenue en 2013

à Paris 6 .


  • Résumé

    Dans le cadre de la poursuite de l’exploration des effets anticancéreux des complexes ferrocéniques du tamoxifène, nous avons préparé une série de complexes hybrides résultant de la substitution de la chaîne latérale du ferrocifène (FcTAM) par celle du SAHA, un inhibiteur des histones-déacétylases (HDACi) utilisé dans le traitement de certains lymphomes. A partir de la structure hybride « FcTAM-SAHA », cinq types de modifications ont été réalisées. Il s’agit [1] de la modification de la fonction acide hydroxamique (CONHOH) en fonction amide primaire (CONH2) ou acide carboxylique (COOH), [2] de la variation de la longueur de la chaîne latérale, [3] de la présence ou non d’un substituant sur le cycle aromatique, [4] de la substitution du métallocène et [5] du remplacement du groupement ferrocényle par un phényle. Les effets antiprolifératifs des nouveaux complexes ont été étudiés sur deux lignées de cancer du sein, MDA-MB-231 (lignée hormono-indépendante et triple-négative) et MCF-7 (lignée hormono-dépendante). Un effet synergique de la toxicité est observé en série FcTAM-SAHA sur les deux lignées cellulaires. De façon un peu inattendue, nous avons trouvé que l’effet antiprolifératif des hybrides phénoliques (type FcOHTAM-SAHA) et des hybrides ferrocénophaniques (type FnTAM-SAHA) était comparable voir légèrement inférieur à celui des complexes non hydroxylés (type FcTAM-SAHA). Cette observation semble indiquer que les propriétés redox des molécules ne s’expriment pas de façon identique pour les précurseurs et les hybrides. Dans tous les cas, les complexes porteurs d’une fonctionnalité chimique acide hydroxamique ou amide primaire sont plus cytotoxiques que les acides carboxyliques et ces effets sont peu influencés par la longueur de la chaîne latérale. Enfin, dans tous les cas, les complexes ferrocéniques ont des effets antiprolifératifs supérieurs à leurs analogues organiques. Cette différence souligne l’importance de la présence du motif ferrocénique et de ses propriétés redox uniques

  • Titre traduit

    Synthesis, characterization and evaluation of the biological effects of hybrids " FcTAM-SAHA " and derived compounds


  • Résumé

    Pursuing our exploration on anticancer activity of tamoxifen ferrocene derivatives, we have synthesized a series of hybrid complexes resulting from the substitution of ferrocifen (FcTAM) side chain with SAHA, a histone-deacetylase inhibitor (HDACi) used in the treatment of certain lymphomas. From FcTAM-SAHA hybrid, five types of modifications have been performed. They are [1] modification of the hydroxamic acid function (CONHOH) with a primary amide (CONH2) and a carboxylic acid (COOH), [2] variation of the side chain length, [3] with or without an aromatic substituent, [4] substitution of the metallocene and [5] substitution of the ferrocenyl unit with a phenyl group. The antiproliferative effects of the new complexes have been studied on two breast cancer cell lines, MDA-MB-231 (hormone-independent and triple-negative cell line) and MCF-7 (hormone-dependent cell line). A synergistic effect of the toxicity was observed in series FcTAM-SAHA on both cell lines. Surprisingly, no increase in toxicity was observed in the phenolic (FcOHTAM-SAHA-type) and in ferrocenophane (FnTAM-SAHA-type) hybrids. This observation suggests that the redox properties of the molecules are not expressed in the same way for precursors and hybrid compounds. In general, the hydroxamic acids and primary amides are more cytotoxic than carboxylic acids and these effects are not influenced by the length of the side chain. Finally, we found that the ferrocenic compounds are always more cytotoxic than their organic analogs. This difference highlights the importance of the presence of the ferrocenic moiety associated with its unique redox properties

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Informations

  • Détails : 1 vol. (227 f.)
  • Annexes : Notes bibliogr. 200 réf. bibliogr. index

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