Physiopathologie des dyskinésies ciliaires primitives : approches moléculaires et cellulaires
Auteur / Autrice : | Esther Kott |
Direction : | Serge Amselem, Estelle Escudier |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Génétique humaine |
Date : | Soutenance en 2013 |
Etablissement(s) : | Paris 6 |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Résumé
Les cils sont des différenciations cellulaires spécialisées de structure et composition très conservées au cours de l’évolution. Les dyskinésies ciliaires primitives (DCP), maladies respiratoires rares de transmission autosomique récessive, sont dues à des anomalies des cils mobiles. Les différents constituants (doublets, bras de dynéines, ponts radiaires, complexe central) du cytosquelette des cils mobiles (axonème 9+2) font l’objet d’un rappel détaillé et actualisé. Les DCP sont associées dans ~50% des cas à un situs inversus. A ce jour, des mutations dans 24 gènes expliquent la pathologie chez ~50% des patients de la cohorte nationale du Centre de Référence des Maladies Respiratoires Rares (313 familles indépendantes, réparties en sous-groupes selon les anomalies ultrastructurales observées) sur laquelle a porté ce travail. L’objectif était de progresser dans l’étiologie moléculaire des DCP. En combinant l’approche « gènes candidats », la cartographie par homozygotie, et le séquençage d’exome chez 6 familles indépendantes, nous avons impliqué 3 nouveaux gènes : pour les DCP avec absence des bras de dynéines, LRRC6, qui joue un rôle dans le pré-assemblage de ces structures ; pour les DCP avec anomalies du complexe central, RSPH1 et HYDIN, qui codent respectivement une protéine de la tête du pont radiaire et une protéine de la gaine centrale de l’axonème. L’identification de nouveaux gènes de DCP permet d’établir un diagnostic de certitude pour les patients, et ainsi d’améliorer le conseil génétique et la prise en charge thérapeutique, mais également de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans la mise en place et le bon fonctionnement des cils mobiles chez l’homme.