Étude fonctionnelle des Polynucléaires Neutrophiles chez les patients infectés par le VIH sous traitement antiretroviral efficace : modulation ex vivo par les immunoglobulines intraveineuses

Functional study of polynucléaires neutrophiles at the patients infected by the HIV under effective antiretroviral treatment : modulation ex vivo by the intravenous immunoglobulins

• Auteur / Autrice : Sarah Casulli
• Direction : Carole Elbim
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Complexité du Vivant
• Date : Soutenance en 2013
• Etablissement(s) : Paris 6

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cellules -- Activation

VIH (virus)

Neutropénie

Résumé

Les Polynucléaires Neutrophiles (PN) constituent un des pivots de l’immunité innée, jouant un rôle majeur dans l’élimination des agents pathogènes. Cependant, stimulés de façon excessive ou inappropriée, ces cellules libèrent des molécules toxiques responsables de lésions tissulaires graves et impliquées dans la physiopathologie de nombreuses maladies inflammatoires aiguës ou chroniques. Nous avons observé, dans une cohorte de patients infectés par le VIH sous traitement anti-rétroviral efficace, une hyper-activation basale des PN qui est d’autant plus importante chez les patients présentant des pathologies inflammatoires chroniques. De plus, cet état d’activation est associé à une activation chronique des lymphocytes T ainsi qu’à une augmentation de la production d’IL-17 et d’IL-22. Ces résultats suggèrent l’implication des PN dans l’installation d’un état pro-inflammatoire chronique chez les patients VIH+ et ce malgré une suppression virale soutenue et un nombre de lymphocytes T CD4+ normal. Dans ce contexte, l’hyper-activation des PN pourrait être contrecarrée par les Immunoglobulines intraveineuse (IgIV), préparations thérapeutiques connues pour réguler les processus inflammatoires. Nous montrons ainsi, in vitro, un effet différentiel des IgIV sur les PN selon la dose utilisée; les IgIV à faibles doses induisent l’activation des PN et prolongent leur survie alors qu’à fortes concentrations, les IgIV inhibent les réponses des PN à des stimuli pro-inflammatoires. Toutefois, aucune modulation de l’activation excessive des PN n’a été observée chez les patients VIH+ après traitement ex vivo par les IgIV à fortes doses. Enfin, l’administration de faibles doses d’IgIV chez des patients atteints de déficit immunitaire commun variable améliore la survie des PN

Polymorphonuclear neutrophils (PMN) play a key role in host defenses against invading microorganisms. However, PMN also potentiate inflammatory reactions in case of excessive or misdirected responses. Our study demonstrated a basal hyper-activation of PMN in ART-treated and controlled HIV-infected patients. Interestingly, excessive activation of PMN was accentuated in patients exhibiting chronic inflammatory disorders. Moreover, PMN activation was associated with chronic activation of T lymphocytes, as well as an increased production of IL-17 and IL-22 by PBMC. These results suggest the involvement of PMN in the development of a chronic pro-inflammatory state in HIV+ patients despite an efficient antiretroviral therapy. In this context, PMN hyper-activation could be reversed by Intravenous Immunoglobulins (IVIg), a therapeutic preparation widely used for the treatment of a variety of systemic inflammatory disorders, at high immunomodulatory doses. We observed in vitro a differential effect of IVIg on PMN according to the concentration used. Low doses of IVIg induced PMN activation and prolonged their lifespan. By contrast, high doses of IVIg inhibited PMN responses to pro-inflammatory stimuli. However, ex vivo treatment by high doses of IVIg did not reduce the excessive activation of PMN observed in HIV-infected patients. Finally, administration of low doses of IVIg in patients with common variable immunodeficiency improved the survival of PMN