Physiopathologie de l'atteinte cardiaque de la maladie de Steinert : étude de l'implication d'une dysfonction du canal sodique cardiaque

Physiopathology of cardiac involvement in myotonic distrophy type 1 : implication of a dysfunction of the cardiac sodium channel

• Auteur / Autrice : Karim Wahbi
• Direction : Denis Duboc
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Complexité du vivant
• Date : Soutenance en 2013
• Etablissement(s) : Paris 6

Mots clés

Mots clés contrôlés

Syndrome de Brugada

Cellules cardiaques -- Propriétés électriques

Myotonie atrophique

Résumé

La dystrophie myotonique de type 1 (DM1) est une pathologie qui peut être associée à des troubles de la conduction cardiaque, des arythmies et une cardiomyopathie dilatée. La DM1 est due à l’expansion d’une séquence de triplets CTG dans une région non codante du gène DMPK, dont le mécanisme pathogène prédominant est un effet toxique d’ARN messagers mutés séquestrés dans le noyau cellulaire et responsables d’anomalies d’épissage de multiples transcrits. Des mutations de SCN5A, le gène codant la sous-unité α de canal sodique cardiaque, Nav1. 5, avec une perte de fonction du canal sont associées à des manifestations cliniques similaires à celles de la DM1. Notre objectif était de rechercher des arguments en faveur de l’implication d’une dysfonction de Nav1. 5 et d’anomalies d’épissage de SCN5A dans la physiopathologie de la DM1. Nous avons pu élargir le spectre des similitudes entre ces deux cadres pathologiques en identifiant une prévalence élevée du syndrome de Brugada, une entité très spécifique d’une dysfonction de Nav1. 5, chez des patients DM1. Nous avons identifié des anomalies de l’épissage cardiaque de SCN5A dans la DM1 chez l’homme et le modèle transgénique murin DMSXL, avec la surexpression d’isoformes foetales spécifiques de ces deux espèces, Nav1. 5e et Nav1. 5a respectivement. Nav1. 5e était connu comme étant associé à une perte de fonction. L’étude en patch clamp a révélé chez la souris DMSXL des anomalies de l’activation et de l’inactivation canalaire, sans diminution de la densité du courant, présentant des similitudes avec celles observées dans des modèles d’expression cellulaire de Nav1. 5a. Ces résultats sont en faveur d’un lien entre anomalies d’épissage et altérations de la fonction canalaire sodique. L’imputabilité de ces anomalies dans la survenue des complications rythmiques demande à être confirmé par des études complémentaires

Myotonic dystrophy type (DM1) is a genetic disorder which may be associated with cardiac conduction defects, arrhythmias and dilated cardiomyopathy. DM1 is related to the expansion of CTG-triplet repeats in the 3’UTR non-coding region of the DMPK gene. The sequestration of mutant DMPK mRNAs in the nucleus causes abnormal splicing of multiple pre-mRNAs. Cardiac manifestations of loss-of-function mutations in SCN5A, the gene encoding the α-subunit of Nav1. 5, the cardiac sodium channel, are very similar to those observed in DM1. Our objective was to determine whether Nav1. 5 dysfunction and SCN5A missplicing may be involved in the pathophysiology of DM1. We identified in DM1 patients a high prevalence of type 1 Brugada electrocardiographic pattern, which is very specific to Nav1. 5 dysfunction. We identified SCN5A missplicings in hearts from a DM1 patient and DMSXL transgenic mice reproducing the mutant RNAs toxic effect, with overexpression of fetal isoforms of Nav1. 5 specific to both species, Nav1. 5e and Nav1. 5a respectively. Sodium current dysfunction had been previously reported for Nav1. 5e. Patch clamp studies in DMSXL mice showed abnormal gating properties of the sodium channel which were consistent with those previously reported for Nav1. 5a. Our findings suggest a link between SCN5A missplicing and abnormal sodium current properties. The implication of these abnormalities in cardiac arrhythmias associated with DM1 has to be confirmed by additional studies