Exploration moléculaire en série imidazo[2, 1-b][1, 3, 4]thiadiazole : applications à la synthèse d'inhibiteurs de kinases impliqués dans les maladies neurodégénératives

Molecular exploration on imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole : applications toward synthesis of kinases inhibitors involved in neurodegenerative diseases

• Auteur / Autrice : Chloé Copin
• Direction : Sylvain Routier, Frédéric Buron
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 19/12/2013
• Etablissement(s) : Orléans
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de chimie organique et analytique (Orléans ; 2012-....)
• Jury : Président / Présidente : Hervé Galons
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sylvain Routier, Frédéric Buron, Hervé Galons, Patricia Melnyk, Martine Schmitt, Jean-Louis Bouillon
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Patricia Melnyk, Martine Schmitt

Mots clés

Mots clés contrôlés

Réaction de Suzuki

Composés bicycliques

Composés hétérocycliques

Inhibiteurs

Phosphotransférases

Maladies neurologiques

Mots clés libres

Imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole

Suzuki-Miyaura

Buchwald-Hartwig

CH-arylation

Palladium

Catalyse

Substitution nucléophile aromatique

Pictet-Spengler

Inhibiteurs doubles DYRK-1A/CLK-1

Imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole

Suzuki-Miyaura

Buchwald-Hartwig

CH-arylation

Palladium

Catalysis

Nucleophilic aromatic substitution

Pictet-Spengler

Dual inhibitors DYRK-1A/CLK-1

Résumé

Depuis plus d’un siècle, la chimie hétérocyclique représente l’un des plus vastes domaines de recherche en chimie organique. En particulier, les hétérocycles bicycliques fusionnés à 5 chaînons, contenant à la fois des atomes de soufre et d’azote, présentent, de par leur rareté et leur potentiel biologique, un champ d’intérêt croissant pour les équipes de recherche et développement académiques ou des entreprises pharmaceutiques. Parmi les nombreux composés bicycliques [5-5], notre étude s’est focalisée sur le noyau imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole décrit sporadiquement dans la littérature et pour lequel les voies d’accès actuelles ne se limitent qu’à une seule méthode faisant intervenir une étape de cyclisation et des conditions drastiques. Ce verrou entraine inéluctablement une faible diversité fonctionnelle autour de cet hétérocycle, restreignant ainsi les domaines d’applications notamment biologiques. Afin de pallier à cette problématique, nous avons initié une étude de la réactivité de chacune des trois positions fonctionnalisables du bicycle imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole, développant ainsi diverses réactions pallado-catalysées (Suzuki-Miyaura, CH-arylation, Buchwald-Hartwig), de substitution nucléophile aromatique et de Pictet-Spengler. L’étude des propriétés biologiques des différents composés synthétisés et hautement valorisables durant ces travaux a abouti à la découverte de deux séries de molécules inhibant sélectivement les kinases DYRK-1A et CLK-1, deux protéines d’intérêt dans le traitement des affections du système nerveux central (neuropathies, Alzheimer…).

For more than a century, heterocyclic chemistry is one of the largest area in organic chemistry research. In particular, because of their rarity and their biological potential, [5-5] fused ring heterocycles containing both sulfur and nitrogen atoms are a large area of interest for both academic and industrial research and development teams. Among these numerous [5-5] bicycles, our study is focused on imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole scaffold, which is quite few described in the literature and whose pathways are limited to almost one method involving a cyclisation step and drastic conditions. This lock leads inevitably to low functional diversity around this heterocycle, thus restricting its applications, including biological. In order to overcome this problematic, we then initiated the reactivity study of each three positions of the bicycle imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole, developing thereby several palladium couplings (Suzuki-Miyaura, direct arylation, Buchwald-Hartwig), as well as aromatic nucleophilic substitution and Pictet-Spengler reaction. The study of the biological properties of the different compounds synthesized in this work and highly valuable led to the discovery of two series of molecules, inhibiting selectively DYRK-1A and CLK-1, two kinases of interest in the treatment of dysfunction of central nervous system (neuropathies, Alzheimer…).