Identification, synthèse et valorisation de molécules bioactives d’invertébrés marins de Nouvelle Calédonie et de Méditerranée

Identification, synthesis and valorization of bioactives molecules from marine invertebrates from New Caledonia and Mediterranean Sea

• Auteur / Autrice : Nathalie Legrave
• Direction : Philippe Amade, Mohamed Mehiri
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 10/12/2013
• Etablissement(s) : Nice
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences fondamentales et appliquées (Nice ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de chimie (Nice)
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Philippe Amade, Mohamed Mehiri, Patrick Auberger, Jean-Michel Kornprobst, Ali Al-Mourabit, Stéphane Bach

Mots clés

Mots clés contrôlés

Biocides

Macrolides

Polyacétylènes

Alcaloïdes

Espèces (biologie) -- Isolement

Éponges

Mots clés libres

Éponges marines

Chimiodiversité marine

Isolement

Élucidation structurale

Synthèse

Alcaloïdes

Polyacétylènes hydroxylés

Macrolide

Sels de 3-alkylpyridium

Antitumoral

Inhibiteur de kinase

Biocide

Marine sponges

Chemiodiversity

Isolation

Structure determination

Synthesis

Alkaloïds

Polyhydroxylated acetylenic acid

Macrolide

3-alkylpyridium salts

Antitumoral

Kinase inhibitor

Biocide

Résumé

Ce manuscrit présente nos travaux de recherches réalisés sur : i) des éponges marines de Méditerranée (Phorbas tenacior) et des DOM-TOM (Niphates sp. et Clathria rugosa), sélectionnées sur la base des propriétés biologiques préliminaires réalisées sur les extraits bruts, de l’originalité des métabolites, et/ou de l’absence d’étude chimique antérieure de l’espèce ; ii) la synthèse et l’évaluation des propriétés biocides d’analogues de la viscosaline, molécule de type 3-alkylpyridinium aux propriétés antibactériennes et antisalissures faiblement valorisées. L’étude de l’éponge calédonienne Niphates sp. a conduit à l’isolement des népheliosynes A et B, deux polyacétylènes polyhydroxylés avec des cytotoxicités modérées. Les anchinopeptolides B-D, inhibiteurs sélectifs des kinases GSK-3 et PfGSK-3, ont été isolés de Phorbas tenacior, ainsi que la phorbasoïne, un alcaloïde nouveau avec un coeur hydantoïne. Enfin, la première étude chimique de Clathria rugosa a conduit à l’isolement d’un nouveau macrolide, le Clathriolide, un métabolite secondaire cytotoxique vis-à-vis de nombreuses lignées cellulaires tumorales. Chacun des métabolites isolés a fait l’objet d’une étude structurale et biologique poussée. Une stratégie de synthèse originale d’analogues structuraux de la viscosaline a été mise au point. Les dérivés obtenus possèdent d’excellentes activités antibactériennes et antisalissures ainsi que des activités antitumorales modérées.

This manuscript deals with : i) marine sponges from the Mediterranean Sea (Phorbas tenacior) and New Caledonia (Niphates sp. and Clathria rugosa), selected for their biological activities conduced on their crude extract, the originality of produced secondary metabolites and the absence of previous chemical studies ii) the synthesis and the antibacterial properties of analogues of viscosaline. Viscosaline is a 3-alkylpyridinium secondary metabolites which exhibited interesting antibacterial and antifouling properties. The study of the New Caledonian marine sponge Niphates sp. led to the isolation of nepheliosynes Aand B, two polyhydroxylated polyacetylenic acids which exhibited moderate cytotoxic properties. The anchinopeptolides B-D, selective inhibitors of GSK-3 and PfGSK-3 kinases, have been isolated from Phorbas tenacior along with the new alkaloid phorbasoïne. Finally, the first study of the New Caledonian sponge Clathria rugosa let to the isolation of new macrolide, clathriolide, which exhibited cytotoxic properties. The structures and biological properties of each metabolite have been extensively studied in this work. An original synthesis of analogues of viscosaline had been developed. All the derivatives showed excellent antibacterial and antifouling properties, and moderate antitumoral activities.