Rôle de l'endoribonucléase latente (RNase L) dans l'immunité innée et l'inflammation chronique lors du développement de l'insulinorésistance

Role of latent endoribonuclease (RNase L) in innate immunity and chronic inflammation during insulin resistance development

• Auteur / Autrice : Odile Fabre
• Direction : Catherine Bisbal
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Soutenance le 22/05/2013
• Etablissement(s) : Montpellier 1
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; Ecole Doctorale ; ....-2014)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Physiologie & médecine expérimentale du cœur et des muscles (Montpellier)
• Jury : Président / Présidente : Jacques Mercier
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Catherine Bisbal, Jacques Mercier, Florence Le Roy
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Christian Dani, Hubert Vidal

Mots clés

Mots clés contrôlés

Insuline -- Récepteurs

Obésité

Tissu adipeux

Endoribonucleases

Régulation de l'expression des gènes

Insulinorésistance

Mots clés libres

Endoribonucléase latente (RNase L)

Insulinorésistance

Immunité innée

Inflammation chronique

Muscle squelettique

Tissu adipeux

Latent endoribonuclease (RNase L)

Insulin resistance

Innate immunity

Chronic inflammation

Skeletal muscle

Adipose tissue

Résumé

L'insulinorésistance, caractérisée par l'incapacité des organes impliqués dans le métabolisme énergétique (tissu adipeux, muscles squelettiques et foie) à répondre à l'insuline, tient une place centrale dans la physiopathologie des complications métaboliques de l'obésité. L'apparition d'une insulinorésistance chez un sujet obèse est plurifactorielle et les mécanismes moléculaires impliqués ne sont à ce jour pas complètement élucidés.L'expansion majoritairement hyperplasique du tissu adipeux conduit à une hypoxie et un stress des adipocytes, induisant un relargage accru de cytokines inflammatoires et d'acides gras libres (AGL). Les AGL se fixent eux-mêmes sur les récepteurs toll-like (TLRs) de l'immunité innée, dont l'activation aboutit également à la sécrétion de cytokines inflammatoires. Ces AGL et cytokines, véhiculés par la circulation systémique, contribuent, avec la coopération des macrophages infiltrant le tissu adipeux, au développement d'une inflammation chronique de bas grade. Ainsi, les perturbations de l'homéostasie énergétique, associées à une activation du système immunitaire sont à l'origine d'une atteinte globale de la sensibilité à l'insuline de l'organisme, particulièrement délétère au métabolisme musculaire.Cette étude porte sur le rôle d'un effecteur de l'immunité innée, l'endoribonucléase latente (RNase L), dont l'expression est régulée par les interférons de type I et l'activation, par un oligoadénylate, le 2-5A. La RNase L clive les ARNs cellulaires conduisant à l'inhibition spécifique de l'expression de certains gènes. Nous montrons par ce travail l'implication de la RNase L dans le contrôle de la différenciation cellulaire et la pathogenèse de l'insulinorésistance associée à l'obésité, via la régulation des voies de l'inflammation au niveau des tissus adipeux et musculaire.

Insulin resistance, which is characterized by the incapacity of organs involved in the energetic metabolism (adipose tissue, skeletal muscles and liver) to respond to insulin, has a central place in the pathophysiology of the metabolic complications associated to obesity. The onset of insulin resistance in obese subjects is multifactorial and the molecular mechanisms involved have not yet been completely elucidated.The mainly hyperplasic expansion of white adipose tissue leads to hypoxia and stress in adipocytes, inducing an increased release of inflammatory cytokines and free fatty acids (FFA). FFA bind and activate the toll-like receptors (TLR) of the innate immunity system, leading to the secretion of inflammatory cytokines. These FFA and cytokines, taken by the systemic circulation, contribute, with the cooperation of macrophages infiltrating the adipose tissue, to the development of a chronic low-grade inflammation. Thus, the disturbances of the energetic homeostasis, associated with an activation of the immune system cause a global impairment of insulin sensitivity of the body, with particularly deleterious effects on muscular metabolism.This study focuses on the role of an effector of innate immunity, the latent endoribonuclease (RNase L). RNase L expression is regulated by type I interferons and is activated by the 2-5A oligoadenylate. RNase L splits cellular RNA, thus leading to the specific inhibition of the expression of certain genes. In this study, we demonstrate the implication of RNase L in the control of cell differentiation and the pathogenesis of obesity-associated insulin resistance, via the regulation of inflammatory pathways in the adipose and muscular tissues.