Alteration of p53 and NF-kB pathways by E7 protein from cutaneous Human Papillomavirus type 38

par Djamel Saidj

Thèse de doctorat en Biologie moléculaire intégrative et cellulaire

Sous la direction de Massimo Tommasino et de Rosita Accardi.

Le président du jury était Fabien Zoulim.

Le jury était composé de Massimo Tommasino.

Les rapporteurs étaient Joanna Parish, Antonio Marchini.

  • Titre traduit

    Dérégulation des voies de signalisation p53 et NF-kB par la protéine E7 du Papillomavirus Humain de type 38


  • Résumé

    Les infections virales sont responsables de 15 à 20 % des cancers humains. L étude des mécanismes moléculaires avec lesquels les virus oncogènes induisent la transformation cellulaire est essentielle pour la compréhension des cancers qui en résultent. Cela permettra également la découverte de nouveaux mécanismes pouvant être impliqués dans le développement de cancers, qui peuvent être ciblés par des approches thérapeutiques. Les virus du papillome humain (HPV) sont des petit virus à ADN qui futs isolés de la peau de patients souffrants de Epidermodysplasia Verruciformis (EV) qui cause un risque élevé d'infection par les HPV et le développement de cancer de la peau non mélanique (NMSC). Certains HPV cutanés, tels que HPV5, 8 et 38, sont suspectés de jouer un rôle dans de développement du cancer de la peau. Cependant, le lien direct entre les HPV cutanés et l'étiologie du cancer n'est pas encore clairement établi. Des études de notre laboratoire ont montré que les oncoprotéines HPV38 E6 et E7 sont capables d'immortaliser des kératinocytes primaires humains in vitro et in vivo. Pour immortaliser des cellules, d'importantes voies de signalisations, telles que les voies de p53 et celle de NF-KB, doivent être affectées. Dans cette étude, nous avons cherché à mettre en évidence les mécanismes moléculaires menant à la dérégulation de p53 et de NF-KB par E6 et E7 de HPV38, dans des kératinocytes humains. Nous avons montré que HPV38 E6 et E7 induisent la formation d'un complexe protéique incluant IKKβ, ΔNp73α, EZH2 et DNMT1. La formation de ce groupement protéique corrèle avec l'inhibition de la transcription de certains gènes cibles de p53, tel que PIG3. Nous avons également mis en évidence l'activation de la voie NF-KB par les oncoprotéins E6 et E7 de HPV38. Cette activation est importante par le rôle joué par NF-KB dans la protection des cellules de l apoptose induite par TNF-α et par l'exposition aux rayonnements UVB. De plus nous avons observé que E7 est la principale oncoprotéine de HPV38 responsable de la dérégulation des voies p53 et NF-KB. Nos études mettent en évidence de nouveaux mécanismes moléculaires qui peuvent être essentiels dans le processus de transformation cellulaire par HPV38


  • Résumé

    Viral infections contribute to 15–20% of all human cancers. Studying the mechanisms employed by the oncogenic viruses to induce cellular transformation is essential for a better understanding of the resulting cancers and the discovery of new mechanisms involved in cancer development which can be targeted in therapeutic approaches. Human papillomaviruses (HPVs) are small dsDNA viruses which have been clearly associated with certain cancers. They were first isolated from the skin of patients suffering from Epidermodysplasia Verruciformis (EV) having an increased susceptibility to infection by specific HPV types and to the development of non-melanoma skin cancer (NMSC). Certain cutaneous HPV types, such as 5, 8, and 38, are suspected to play a role in skin cancer development. However the direct role of cutaneous HPV in the etiology of cancer is still under debate. Previous studies from our laboratory have reported that HPV38 E6 and E7 proteins are able to immortalize human primary keratinocytes in vitro and in vivo. Cellular immortalization can be achieved through the deregulation of important signaling pathways including p53 and NF-KB. In the present work, we have investigated the molecular mechanisms of p53 and NF-KB pathways deregulation by E6 and E7 oncoproteins from HPV38 in human keratinocytes. We show here that HPV38 E6E7 induce the formation of a transcription repressor complex including IKKβ, ΔNp73α, and polycomb group members EZH2 and DNMT1. The formation of this protein complex correlates with the inhibition of several p53-target genes, such as PIG3. We also report in these studies that HPV38 E6E7 activate NF KB pathway, which plays an important role in the survival of HPV38 E6E7-immortalized human keratinocytes upon TNF-α– and UVB-mediated apoptosis. In addition our data highlight E7 being the main HPV38 protein mediating p53 and NF-KB deregulation. Our studies shed light on novel molecular mechanisms that could be important for HPV38-mediated cellular transformation


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