Étude de la régulation de l'inflammasome AIM2 dans des macrophages infectés par Francisella tularensis

Study of the regulation of AIM2 inflammasome in macrophages infected with Francisella Tularensis

• Auteur / Autrice : Carole Juruj
• Direction : Thomas Henry
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Infection et immunité
• Date : Soutenance le 21/05/2013
• Etablissement(s) : Lyon 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Evolution Ecosystèmes Microbiologie Modélisation (Lyon ; 1999-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre International de Recherche en Infectiologie (Lyon ; 2013-....)
• Jury : Président / Présidente : Patricia Doublet
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Petr Broz
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Sandrine Boisset, Jost Enninga

Mots clés

Mots clés contrôlés

Résistance aux maladies

Cytokines

Caspases

Francisella tularensis

Mots clés libres

Inflammasome

AIM2

Francisella tularensis

Régulation

Caspase-1

Péroxynitrites

Inflammasome

AIM2

Francisella tularensis

Regulation

Caspase-1

Peroxynitrite

Résumé

L'inflammasome est une voie de signalisation du système immunitaire inné impliquée dans la lutte contre les pathogènes et notamment dans la réponse aux infections bactérienne. L'activation de l'inflammasome entraine la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires et une mort cellulaire caspase-1 dépendante. Des dérégulations de l'inflammasome conduisent aussi à des syndromes auto-inflammatoires graves ; il est donc essentiel de mieux comprendre sa régulation. Francisella tularensis est une bactérie intracellulaire facultative responsable de la tularémie. Son pouvoir pathogène est lié à sa capacité à s'échapper rapidement de son phagosome. Le système de surveillance du macrophage détecte la présence de F. tularensis via l'inflammasome AIM2. La détection de l'ADN bactérien induit la formation d'un large complexe composé de AIM2, le récepteur, d'ASC, l'adaptateur et de caspase-1, l'effecteur ; ce complexe forme un speck visible dans la cellule. Nous avons utilisé l'infection par F. tularensis de macrophages primaires murins pour étudier la régulation de l'inflammasome AIM2 dans un contexte physiologique. Nous avons ainsi identifié une boucle de rétrocontrôle, médiée par la caspase-1, qui régule négativement la formation/stabilité des specks AIM2. Nous avons étudié le rôle de facteurs vacuolaires et des espèces réactives de l'oxygène et de l'azote dans l'activation de l'inflammasome AIM2 lors de l'infection par Francisella. Nous avons ainsi mis en évidence le rôle clef des péroxynitrites dans cette activation. Nos résultats suggèrent que des décomposeurs catalytiques des péroxynitrites pourraient avoir un rôle thérapeutique dans les maladies liées à l'inflammasome

The inflammasome is an innate immune signaling pathway involved in the fight against pathogens. This pathway can also be activated by danger signals. Inflammasome activation induces the release of the pro-inflammatory cytokines IL-1b and IL-18 and cell death in a caspase-1 dependent manner. The inflammasome pathway is a key antibacterial pathway. Deregulation of the inflammasome pathway can lead to serious auto-inflammatory syndromes ; it is therefore critical to better understand inflammasome regulation. Francisella tularensis is a facultative intracellular bacterium responsible for tularemia. Its ability to cause disease is linked to its ability to rapidly escape from the phagosome into the host cytosol where it replicates. The macrophage surveillance system can detect F. tularensis presence in the cytosol through the AIM2 inflammasome. Recognition of DNA induces the formation of a large complex consisting of AIM2, the receptor; ASC, the adaptor and caspase-1, the effector; this complex is visible as a speck within the cell. We used F. tularensis infection of bone marrow derived macrophages to study the activation of the AIM2 inflammasome in a physiological context. We have identified a feedback loop, dependent on caspase-1, negatively regulating speck formation/stability. Then, we studied the role of vacuolar factors and reactive oxygen and nitrogen species in the AIM2 inflammasome activation during Francisella infection. We also described a key role for peroxynitrite in this activation. Our results suggest that catalytic decomposer of peroxynitrite may have a therapeutic potential in diseases linked to inflammasome