Ambivalence de la réponse à la mort cellulaire programmée des lymphocytes B immortalisés par l'EBV : exemple de la molécule B7-H1 et des MAP kinases

par Mona Farhat-Hamze

Thèse de doctorat en Médecine. Biologie Santé

Sous la direction de Jean Feuillard et de Chantal Jayat-Vignoles.

Soutenue en 2013

à Limoges .


  • Résumé

    L’EBV est le premier virus transformant identifié chez l’homme. Il infecte environ 95% de la population adulte et persiste dans le compartiment B mémoire durant toute la vie de l’individu. Lors de phases de réactivation, les cellules B infectées peuvent entrer en prolifération (latence III). Le virus exprime alors ses propres gènes. Les protéines de latence exprimées conduisent à l’activation de voies de signalisation cellulaires impliquées dans des processus de transformation, de survie et de prolifération mais également d’ apoptose. Compte-tenu de de l’ambivalence de voies de signalisation activées, le virus peut jouer sur l’équilibre survie/apoptose de la cellule. Mon travail de thèse a porté sur deux aspects en lien avec le rôle modulateur de l’EBV sur la réponse des cellules B à l’apoptose : un rôle immuno-modulateur et un rôle pharmaco-modulateur. Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés à la molécule immuno-inhibitrice de la synapse immunologique surexprimée chez les lymphocytes B en latence III de l’EBV, B7-H1. Nous avons pu montrer qu’elle réprime la réponse T/NK et que son expression transcriptionnelle est fortement réprimée par c-Myc (programme de transcription active par l’EBV). Nous avons également mis en évidence que B7-H1 est stockée dans les lysosomes sécrétoires, dont le nombre et la fusion avec la membrane plasmiques sont augmentés par le programme de latence III de l’EBV, tandis que c-Myc réprime le trafic vésiculaire par dépolymérisation des filaments d’actine et empêche son expression membranaire. La surexpression membranaire de B7-H1 peut contribuer à l’inhibition de la réponse apoptotique T anti-EBV et aux processus de lymphomagénèse. Dans la seconde partie du travail, nous nous sommes intéressés au traitement par les poisons du fuseau mitotique, en particulier du nouveau dérivé de la famille des combretastatines, l’isoNH2CA-4. Nous avons pu montrer que l’infection par l’EBV permet de contourner la résistance à l’apoptose de cellules B de lymphome de Burkitt mutées pour p53, lors du traitement par les poisons du fuseau. L’induction de l’apoptose intrinsèque est due à l’activation par l’EBV des voies MAP kinases p38 et JNK. Un inducteur chimique de ces voies, la sphingosine, conduit au même résultat, ce qui permet d’envisager de nouvelles stratégies thérapeutiques pour le traitement des cellules mutées pour p53. L’ensemble de mon travail contribue à montrer le rôle complexe et ambivalent de l’EBV sur la balance survie/apoptose des cellules B en programme de latence III.

  • Titre traduit

    Ambivalent response to the programmed cell death of immortalized lymphocites B by EBV: Exemple of B7-H1 molecule and MAP kinases (Mitogen-Activated Protein)


  • Résumé

    EBV infects about 95 % of the adult population. B lymphocytes consist in its main target. After infection, cells express the viral latency proteins leading to the activation of cellular signaling pathways involved in survival, proliferation or apoptosis. The virus may thus influence the survival / apoptosis balance of the cell. My thesis focused on the immunomodulator and pharmaco-modulator aspects that can play EBV. In a first part, we showed that the protein B7-H1, over expressed by infected cells represses the T/NK cells response and that B7-H1 transcriptional expression is repressed by c-Myc. We have highlighted the fact that B7-H1 is stored in secretory lysosomes which the number and fusion with the plasma membrane is increased by EBV, whereas c-Myc supresses the vesicular trafficking by depolymerization of actin filaments and prevents B7-H1 membrane expression. In the second part of the work, we have been interested in treatments by mitotic spindle poisons, especially the IsoNH2CA-4. We have shown that infection with EBV bypasses the resistance to apoptosis of Burkitt lymphoma B-cell mutated for P53 during treatment with spindle poisons. The induction of intrinsic apoptosis is due to the activation of MAP kinases JNK and p38 pathways, by EBV ; The activation of these pathways by sphingosine, lead to the same result, which allows to imagine new therapeutic strategies for the treatment of p53 mutated cells. The entire work shows the complex and ambivalent role of EBV in the survival / apoptosis balance of B cells in latency III program.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (235 p.)
  • Annexes : 605 ref. bibliogr.

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  • Bibliothèque : Université de Limoges (Section Santé). Service Commun de la Documentation.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : M2013310G
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 11314
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