Facteurs de risque, génétiques et environnementaux, des lymphomes post-transplantation

Environmental and genetic risk factors for post-transplant lymphoproliferative disease

• Auteur / Autrice : Jana Stojanova
• Direction : Pierre Marquet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie - Santé. Pharmacologie
• Date : Soutenance en 2013
• Etablissement(s) : Limoges
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université de Limoges. Faculté de médecine et de pharmacie

Mots clés

Mots clés contrôlés

Tacrolimus

Inhibiteurs de la calcineurine

Ciclosporine

Lymphomes

Immunosuppresseurs

Cancer

Résumé

Les lymphomes post-transplantation (PTLD) sont les complications malignes les plus fréquentes de l’immunosuppression (IS) après les cancers cutanés, et présentent la première cause de mortalité et de perte du greffon due aux cancers chez les transplantés. De plus, les lymphomes posttransplantation peuvent se comporter de manière plus agressive avec un plus mauvais pronostic. L’EBV joue un rôle clef dans la physiopathologie de la majorité des PTLDs. Chez l’hôte immunocompétent, les lymphocytes T cytotoxiques (LTC) spécifiques de l’EBV empêchent la croissance des lymphocytes B porteurs de l’EBV, mais cette immunovigilance est abaissée lors d’une immunosuppression, qu’elle soit thérapeutique ou pathologique. Les études s’intéressant aux facteurs de risque des PTLD ont été effectuées sur des données issues de larges registres de transplantation et qui sont par nature insuffisamment détaillées pour étudier l’influence du maintien d’un traitement IS au cours de temps sur le risque de PTLD. Les études s’intéressant aux risques génétiques des PTLDs ont été focalisées sur les polymorphismes des gènes des cytokines, mais elles étaient limitées par l’effectif réduit et/ou l’hétérogénéité des populations cas et témoins. Etant donnée l’étiologie virale des PTLDs et le rôle important du système immunologique, nous avons émis l’hypothèse qu’une hypoactivité spontanée des protéines cibles et des éléments de leurs voies de signalisation, ou une hypersensibilité de ces protéines en réponse à l’effet des IS seraient à l’origine d’une immunosuppression trop intense et par conséquent favoriseraient la lymphomagénèse. De plus, ce travail tente de répondre à la question suivante: est-ce que certains IS ont une influence particulière sur la survenue des PTLD, indépendamment de leur effet sur le système immunitaire? L'effet des inhibiteurs de la calcineurine (ICN) sur la transformation des cellules sanguines mononuclées (PBMC) par l’EBV a été exploré avec deux panels de 10 marquages par cytométrie en flux : l’un pour caractériser les lymphoblastes émergents et l’autre pour caractériser la réponse T. L’effet de l’administration chronique de la ciclosporine a été exploré sur un modèle de lymphome spontanée chez la souris, exprimant le transgène CD40/LMP1. Nous montrons que les ICN ne semblent pas avoir de rôle autre que l’inhibition des LTC. Chez les souris CD40/LMP1, la ciclosporine produit une augmentation des lymphocytes B activés dans la rate. Le profil des infiltrations des lymphocytes T dans la rate ne semble pas être expliqué seulement par une inhibition de LTC par la ciclosporine. Finalement, une étude pharmacogénétique clinique de type cas-témoins a été effectuée, et montre que des polymorphismes des gènes IL10 et IL2 sont associés à la pathologie, ainsi que l’administration d’azathioprine, un médicament immunosuppresseur heureusement aujourd’hui largement abandonné en transplantation.

Post-transplant lymphoproliferative disorders (PTLDs) represent a serious complication in solid organ transplantation and are the first cause of cancer related mortality in this population. Furtehrmore, lymphomatous PTLD in this setting is frequently extranodal, can behave more aggressively and tends to have a worse prognosis. Previous work addressing risk factors for PTLD have been based on data from large registries, lacking the detail required to address the role of individual maintenance immunosuppressant drugs, taken over time. Studies looking at genetic risk factors for PTLD have focused on cytokine gene polymorphisms, but have been limited by small size, heterogeneous case/control populations, or both. Given a viral aetiology and a key role of the immune system, we hypothesise that a susceptibility to immunosuppression might favour lymphomagenesis. Moreover, we raise the question whether individual IS drugs have a role on lymphomagenesis additional to imuunosuppression. The effect of the calcineurin inhibitors on the transformation of peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) was explored using two panels of 10 markers and flow cytometry: one panel to characterise the emerging lymphoblasts and the other to characterise the T cell response. Chronic administration was explored in a model of spontaneously occurring lymphoma model in transgenic mice expressing CD40/LMP1. We show that in the early steps of lymphomagenesis, chronic exposure to the CNIs does not appear to have a role outside of inhibiting the T response. In the CD40/LMP1 mouse model, there is evidence that chronic cyclosporine treatment enhances lymphomagenesis. A T response in this model cannot be ruled out, however the profile of T lymphocyte splenic infiltrates does not appear to be explained solely T cell inhibition by cyclosporine. Finally, we performed a case control study with the aim to study the pharmacogenetics of drug response and showed polymorphisms in IL10 and IL2 associate with PTLD, as well as azathioprine, whose use as an immunosuppressant in transplantation has fortunately largely been replaced by newer antimetabolite.