Modèles d’étude de nouvelles molécules anti-CMV dans le placenta

par Lucie Morère

Thèse de doctorat en Médecine. Biologie Santé

Sous la direction de Sophie Alain.

Soutenue en 2013

à Limoges .


  • Résumé

    L’herpès virus de type 5 ou cytomégalovirus humain (CMVH) est la 1ère cause d’infection congénitale malformative. Dans le monde, 1 % des nouveau-nés sont infectés par ce virus. L’infection congénitale à CMVH est un problème de santé publique majeur en raison des séquelles sévères chez le foetus et le nouveau-né (microcéphalie, hépatomégalie, avortement spontané) et de l’absence de traitements. A ce jour, les mécanismes de transmission transplacentaire du virus de la mère au foetus restent encore à élucider. Il existe plusieurs molécules (ganciclovir, cidofovir, foscarnet, valaciclovir), actuellement utilisées pour traiter les maladies à CMV (rétinite, pneumonie. . ). Ce sont toutes des inhibiteurs de la polymérase virale pUL54, protéine indispensable à la réplication du virus dans la cellule hôte. Ces traitements deviennent souvent inefficaces suite à l’émergence de mutations de résistance et sont responsables de toxicités cellulaires, les rendant inutilisables chez la femme enceinte. Notre travail a consisté à développer deux modèles d’infection placentaire qui miment l’infection placentaire in situ : un modèle ex vivo et un modèle in vivo chez la souris. Ces modèles ont permis d’une part de suggérer une voie de propagation du virus dans les villosités flottantes du placenta, et d’autre part, de tester l’efficacité de sept nouvelles molécules anti-CMVH. Dans le but de réduire, voire d’éradiquer le virus dans les cellules et de diminuer la probabilité d’émergence de mutations de résistance, nous avons opté pour des combinaisons thérapeutiques de ces nouvelles molécules qui ciblent des stades différents de la réplication virale du CMVH. Six des sept molécules sélectionnées ont montré une forte capacité d’inhibition de l’infection CMVH in vitro et ex vivo. Les combinaisons thérapeutiques améliorent l’efficacité de chaque molécule administrée seule, et peuvent parfois conduire à une inhibition de l’infection de plus de 90 %. Nos résultats sont très encourageants et indiquent que la bithérapie serait une approche thérapeutique particulièrement intéressante à développer et étudier pour éradiquer le CMVH dans la cellule hôte.

  • Titre traduit

    Models of new anti-CMV molecules in the placenta


  • Résumé

    Herpes virus type 5 or human cytomegalovirus (HCMV) is the first cause of congenital malformation infection. In the world, 1% of newborns are infected with this virus. Congenital HCMV infection is a major public health problem due to severe sequelae in the fetus and newborn (microcephaly, hepatomegaly, spontaneous abortion) and the absence of treatments. So far, mechanisms of transplacental transmission from mother to fetus remain to be elucidated. There are several molecules (ganciclovir, cidofovir, foscarnet, valaciclovir), currently used to treat CMV disease (retinitis, pneumonia. . ). These are all inhibitors of the viral polymerase pUL54, essential protein for virus replication in the host cell. These treatments often become ineffective due to the emergence of resistance mutations and are responsible for cellular toxicity, rendering them unsuitable for pregnant women. Our work consisted in develop two placental infection models that mimic in situ placental infection: an ex vivo model and an in vivo mouse model. These models on one hand mimic a way of spreading the virus in the floating villi of the placenta, and secondly, allowed to test the effectiveness of seven new anti-HCMV molecules. In order to reduce or eradicate the virus in cells and decrease the likelihood of emergence of resistance mutations, we opted for therapeutic combinations of these new molecules that target different stages of the viral replication of HCMV. Six of the seven selected molecules showed strong inhibition of HCMV infection in vitro and ex vivo capacity. Combination therapy improves the efficiency of each molecule administered alone, and can sometimes lead to an inhibition of infection of over 90%. Our results are very encouraging and show that the combination would be particularly interesting to study and develop therapeutic approach to eradicate HCMV in the host cell.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (327 f.)
  • Annexes : 364 ref. bibliogr.

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  • Disponible pour le PEB
  • Cote : M2013310D
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  • Cote : MFTH 11293
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