Etudes fonctionnelles du gène de fusion TMPRSS2 : ERG dans le cancer de la prostate et les métastases osseuses associées

Fonctional Studies of the TMPRSS2-ERG Fusion in Prostate Cancer and Bone Metastasis

• Auteur / Autrice : Tian Tian
• Direction : Martine Duterque-Coquillaud
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biochimie et biologie moléculaire
• Date : Soutenance le 07/06/2013
• Etablissement(s) : Lille 2
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Lille)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Tumeurs de la prostate

Fusion de gènes

Tumeurs osseuses

Métastases osseuses

Fusion de gènes

Prostate -- Cancer

Mots clés libres

TMPRSS2:ERG

Résumé

Issu de remaniements chromosomiques, le gène de fusion TMPRSS2 :ERG a été identifié dans plus de 50% des cas des cancers de la prostate (CaP). Cette découverte a ouvert une nouvelle voie dans la compréhension du processus de cancérisation. De nombreuses études cliniques démontrent l’association de la présence de ce gène de fusion avec un mauvais pronostic. Erg (Ets-Related-Gene) est un facteur de transcription dont l’expression est associée, en particulier, à la mise en place du cartilage et plus largement du squelette. Une étude transcriptomique, comparant les transcriptomes des chondrocytes embryonnaires de souris sauvages et de souris transgéniques qui expriment une protéine ERG tronquée, à l’effet trans-dominant négatif, nous a permis d’identifier de nombreux marqueurs osseux et gènes associés à la métastase osseuse comme gènes cibles de ce facteur de transcription. Les CaP, lorsqu’ils évoluent, provoquent dans la plupart des cas des métastases osseuses. Ces résultats suggèrent un rôle potentiel du gène de fusion dans la formation de métastases osseuses du CaP.Pour notre étude, nous avons établi des lignées de cellules cancéreuses prostatiques PC3c qui expriment stablement le gène de fusion TMPRSS2 :ERG. Dans un premier temps, nous avons démontré que l’expression ectopique du gène de fusion renforce la migration et l’invasion des cellules PC3c de manière dose-dépendante. Une étude transcriptomique a révélé que l’expression de certains gènes associés à la migration et l’invasion est dérégulée suite à l’expression du gène de fusion. Grâce à cette étude, de nouveaux gènes cibles de TMPRSS2 :ERG ont été mis en évidence dans les CaPs. L’identification de ces nouveaux gènes cibles renforce l’hypothèse d’un rôle du gène de fusion dans les métastases du cancer de la prostate. Par ailleurs, ces lignées de cellules cancéreuses prostatiques qui expriment stablement TMPRSS2 :ERG ont été injectées dans les tibias des souris SCID pour établir un modèle de métastases osseuses induites. Nous avons démontré que les cellules PC3c exprimant stablement le gène de fusion sont capables d’induire des lésions ostéocondensantes, tandis que les cellules témoins induisent des lésions mixtes (ostéolytiques et ostéocondensantes). Ce modèle nous a permis, pour la première fois, d’associer ce gène de fusion avec la formation des métastases osseuses du CaP in vivo.L’ensemble des résultats contribue à comprendre l’influence qualitative et quantitative de l’expression de TMPRSS2 :ERG dans les métastases du CaP.

Prostate cancer (PCa) is one of the most common malignancies that affect men in western countries. Recurrent gene fusion, involving the ERG gene and the androgen-regulated TMPRSS2 gene promoter, occurs in over 50% of PCa. The TMPRSS2:ERG gene fusion results in aberrant ERG transcription factor expression in PCa. We and others have shown that the ERG transcription factor, a member of ETS family, is associated with embryonic skeleton development. Interestingly, some of the potential ERG-target genes, identified using high-throughput DNA microarray analysis, have implications in the physiological bone homeostasis or the pathological bone metastases development. Bone metastases are frequent and represent severe complications of PCa. This suggests a potential role of the TMPRSS2:ERG in PCa bone metastases.In this study, we used PC3c cells line (derived from PC3 cell line) to establish TMPRSS2:ERG-expressing clones cells. The ectopic expression of the fusion resulted in significant induction of cell migration and invasion in a dose-dependent manner. In agreement with this phenotype, high-throughput microarray analysis revealed that a set of genes, functionally associated with cell motility and invasiveness, were deregulated in a dose-dependent manner in TMPRSS2:ERG-expressing cells. Importantly, further analyses of these deregulated genes revealed that some of them are direct target genes of TMPRSS2:ERG in PCa. These results provide novel insights into the role of the TMPRSS2:ERG fusion in PCa metastasis. To test the hypothesis of the implication of ERG in bone metastases development, we used an experimental bone metastases induction model. The implantation of the TMPRSS2:ERG-expression PC3c cells in the tibia of the SCID mice induced osteoblastic bone lesions, whereas the control PC3c resulted in mixed bone lesions. Our results show, for the first time, the possible implication of TMPRSS2:ERG in CaP bone metastasis formation.To summarize, this study provided novel evidences of the role of TMPRSS2:ERG fusion in PCa metastasis.