Implication de l'activité constitutive du récepteur de la ghréline dans la tumorigenèse des adénomes somatotropes

Implication of the constitutive activity of the GHS-R1a in tumorigenesis of somatotroph adenomas

• Auteur / Autrice : Yves Mear
• Direction : Sylvie Thirion, Alain Enjalbert
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 20/12/2013
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Neurobiologie-Neurophysiologie de Marseille (Marseille)
• Jury : Président / Présidente : Thierry Brue
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sylvie Thirion, Alain Enjalbert, Gilles Guillon, Hervé Lefebvre, Brigitte Delemer
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Gilles Guillon, Hervé Lefebvre

Mots clés

Mots clés contrôlés

Hormone de croissance humaine

Tumeurs de l'hypophyse

Adénome hypophysaire à GH

métabolisme

Ghréline

Récepteurs à la ghréline

Mots clés libres

Adénomes somatotropes

Hypophyse

Sécrétion de GH

Lignées monoclonales

GHS-R1a

Ghréline

Somatotroph adenomas

Pituitary gland

GH secretion

Monoclonal cell lines

GHS-R1a

Ghrelin

Résumé

Les adénomes hypophysaires sont les tumeurs intracérébrales les plus fréquentes. Les adénomes somatotropes hypersécrètent l’hormone de croissance (GH) et sont traités classiquement par des analogues somatostatinergiques. Une petite moitié des patients acromégales est néanmoins résistante à ces traitements. L’on sait depuis, quelques années, que le récepteur de la ghréline possède une forte activité constitutive et joue un rôle majeur dans la sécrétion de GH. Cette activité constitutive est-elle impliquée dans la tumorigenèse des adénomes somatotropes ? Nos travaux ont montré un niveau de transcrits, codant pour le GHS-R, particulièrement élevé dans ces tumeurs, et l’immunocytochimie révèle un marquage punctiforme localisé à la membrane plasmique. La MSP (agoniste inverse du GHS-R) induit une diminution dose-dépendante de la sécrétion de GH des cultures primaires d’adénomes somatotropes. Cette efficacité de la MSP sur la sécrétion de l’hormone de croissance est particulièrement remarquable sur les patients résistants aux agonistes somatostatinergiques chez qui elle démontre une efficacité relative accrue. Des clones, surexprimant le GHS-R humain (lignées MYST-R), ont été générés à partir de lignées somato-lactotropes tumorales de rat (GH4C1). Sur ces cellules, le ligand endogène du GHS-R induit une augmentation d’IP3 intracellulaire. De façon originale, la MSP induit une diminution du niveau d’IP3 intracellulaire. L’inhibition de l’activité constitutive du GHS-R par un agoniste inverse, tel que la MSP, pourrait permettre de réprimer l’hypersécrétion de GH, faisant de cette molécule une alternative pharmacologique aux traitements actuels des adénomes somatotropes.

Pituitary tumors are most usual intracranial tumors. The somatotroph adenomas are characterised by a GH hypersecretion. The current treatments are based on somatostatinergic agonists. Unfortunately, there is steel 50% of patients, which remain insensitive to these treatments. The aim of our work was to find a pharmacological alternative to treat the patients resistant to the current therapies. Ghrelin stimulate pituitary GH release in vivo through GHS-R1a activation. Interestingly, this receptor transduces signal through an unusual high constitutive activity. Noteworthy, human somatotroph adenomas expressed a high level of GHS-R1a at both mRNA and protein level. We actually assess the implication of this constitutive activity in the tumorigenesis of the somatotroph adenomas. Firstly we demonstrated GHS-R1a functionality through its capacity to fixe endogenous ligand. Then we showed that treatment of human somatotroph adenomas primary cultures, with the GHS-R1a inverse agonist (MSP: Modified Substance P), induced a dose dependent decrease of GH secretion. To foremost investigate the transduction mechanisms underlying these results, we developed, from GH4C1 (rat somato-lactotroph tumoral cell line), stable monoclonal cell lines overexpressing human GHS-R1a (named MYST-Rg). Interestingly MYST-Rg cells exhibit relatively high basal activation of the IP3 pathway. GHS-R1a endogenous ligand (ghrelin) strengthens basal IP3 pathway activation of MYST-Rg cells. Noteworthy, the basal IP3 pathway activation can be lessened by MSP treatment. Thus, MSP could be a useful alternative to the current therapies of somatotroph adenomas.