Caractérisation de quatre modèles murins reproduisant des formes humaines légères et sévères de myopathie némaline : une étude anatomique, métabolique et fonctionnelle par spectrométrie et imagerie de résonance magnétique.

Characterization of four mouse models mimicking mild and severe forms of nemaline myopathy : a combined anatomical, metabolic and functional investigation using magnetic resonance spectroscopy and imaging

• Auteur / Autrice : Charlotte Gineste
• Direction : David Bendahan
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences du mouvement humain
• Date : Soutenance le 17/09/2013
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Sciences du Mouvement Humain (Marseille)
• Jury : Président / Présidente : Monique Bernard
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Hakan Westerblad
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Bruno Allard, Jocelyn Laporte

Mots clés

Mots clés contrôlés

Métabolisme basal

Imagerie par résonance magnétique

Myopathie némaline

Mots clés libres

Myopathie congénitale

Performance musculaire,

Spectroscopie de résonance magnétique du phosphore 31

Imagerie par résonance magnétique multimodale

Coût énergétique

Congenital myopathy

Muscular performance

31-phosphorus magnetic resonance spectroscopy

Multimodal magnetic resonance imaging

Energy cost

Résumé

La myopathie némaline (MN) est une maladie neuromusculaire rare représentant la forme la plus répandue de myopathie congénitale. Elle est caractérisée par une faiblesse musculaire et la présence de structures en forme de bâtonnets au sein de la fibre musculaire squelettique. Au cours des dix dernières années, le développement de plusieurs modèles murins de MN a permis de mettre en évidence in vitro plusieurs mécanismes physiopatholgiques responsables, au moins en partie, de la faiblesse musculaire associée à la MN. Ce projet était donc dédié à la caractérisation phénotypique in vivo de la fonction musculaire squelettique de quatre modèles murins de MN reproduisant des formes humaines légères et sévères. A l’aide d’un dispositif expérimental précédemment développé au laboratoire, la fonction musculaire squelettique a été évaluée de manière strictement noninvasive à l’aide des techniques d’imagerie de résonance magnétique (IRM) multimodale (Dixon, T2, imagerie du tenseur de diffusion (DTI)) et de spectroscopie de résonance magnétique du phosphore 31 (SRM-P31) associées à des mesures mécaniques. Nous avons démontré que les altérations observées in vivo ne sont pas nécessairement similaires à celles rapportées in vitro. La SRM-P31 nous a permis de mettre en évidence des altérations métaboliques uniquement pour les formes sévères. Une absence d’infiltration intramusculaire de tissu adipeux a également été observée à l’aide de l’IRM Dixon. Enfin, les techniques d’IRM T2 et de DTI nous ont permis de déterminer des biomarqueurs noninvasifs et quantitatifs qui pourraient, à terme, permettre d’évaluer la sévérité et/ou la progression de la maladie chez les patients atteints de MN.

Nemaline myopathy (NM) is the most common of the non-dystrophic congenital myopathies and is characterized by muscle weakness and accumulation of an electron dense material (rods) within the sarcomeric units. Over the past decade, the generation of mouse models of NM allowed to identify in vitro several physiopathological mechanisms involved, at least in part, in muscle weakness in NM. This project has been devoted to the in vivo phenotypic characterization of the skeletal muscle function of mouse models mimicking mild and severe human forms of NM. Skeletal muscle function was assessed on four mouse models of NM with an original and strictly noninvasive experimental setup designed and built in our laboratory allowing 31P-magnetic resonance spectroscopy (31P-MRS) and multimodal magnetic resonance imaging (MRI) investigations, including Dixon, T2 mapping and Diffusion Tensor Imaging (DTI). Our results suggest that in vitro alterations did not necessarily translate into similar changes in vivo. 31P-MRS illustrated an altered energy metabolism only for the mouse models mimicking severe form of NM. Our Dixon MRI investigations showed that fatty infiltration was negligible. Finally, T2 maps and DTI experiments provided relevant noninvasive and quantitative biomarkers for monitoring the severity and/or the progression of NM in patients.