Deracemisation of active compound precursors by physical treatments

par Céline Rougeot

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Jean-Christophe Plaquevent et de Gérard Coquerel.

Soutenue en 2012

à Toulouse 3 .


  • Résumé

    La purification d'énantiomères par cristallisation est très utilisée en industrie, mais ne peut être appliquée à tous les composés ; l'optimisation de techniques déjà existantes est un enjeux considérable pour les scientifiques. La synthèse de nouveaux sélecteurs chiraux a été proposée. Une petite librairie de ß-cyclodextrines monosubstituées a été synthétisée, afin de consolider les interactions hote-invité. Aucune discrimination chirale n'a pu être mise en évidence et l'existence d'une large gamme d'hydrates a été observée. Les études structurales et la détermination des diagrammes de phases hôte/invité/solvant pourraient rationnaliser la discrimination chirale. Un second procédé d'obtention d'énantiomères purs a été étudié : la déracemisation, permettant de transformer quantitativement une suspension racémique en énantiomère pur par action de billes de verre. Ce procédé est limité aux composés chiraux facilement racémisables en solution et cristallisant comme des conglomérats. Or la cristallisation de conglomérats est peu fréquente et surtout imprévisible. Cependant, certaines familles de composés ont une tendance prononcée à former des conglomérats. Deux nouvelles familles ont été étudiées ; il est apparu que la modification modérée des substituents perturbait peu l'empilement cristallin, la discrimination totale à l'état solide étant préservée. Il a aussi été prouvé que les ultrasons pouvaient remplacer les billes de verre, rendant le procédé plus performant. La comparaison des deux procédés a permis d'éclaircir le mécanisme de déracémisation. Une autre étude a permis d'appliquer la déracémisation à la synthèse de l'énantiomère pur d'un composé pharmaceutiquement actif.

  • Titre traduit

    Déracémisation de précurseurs de composés actifs par traitements physiques


  • Résumé

    The purification of enantiomers by crystallisation is widely used in industry, but cannot be applied to all compounds. The improvement and optimization of existing techniques is therefore a major issue for scientists. Thus, the synthesis of new chiral selectors has been proposed. A small library of monosubstituted ß-cyclodextrins was synthesized to enhance the host-guest interactions. No chiral discrimination was visible so far and the existence of a large range of hydrates was highlighted. Structural studies and the determination of the host/guest/solvents phase diagrams may rationalise the chiral discrimination. A second method to access to pure enantiomers was studied: the deracemisation. It quantitatively transforms a racemic suspension into pure enantiomer by action of glass beads. Unfortunately, this process is limited to chiral components easily racemisable in solution and crystallising as conglomerates. The crystallisation of conglomerates is uncommon and unpredictable. But, some families of compounds exhibit a high tendency to crystallise as conglomerates. Two new families were studied and it appeared that limited modifications of substituents do not disturb too much the crystal packing so that the full chiral discrimination in the solid state is preserved. It has also been shown that ultrasounds can replace the action of the glass beads, making the process more efficient. In addition, studies carried out on a series of compounds allowed to shed light on the deracemisation mechanism. An additional study allowed to apply the deracemization process to the synthesis of enantiomerically pure active pharmaceutical compounds.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (310 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 302-310

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2012 TOU3 0316
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