Synthèse et évaluation biologique d'analogues d'un alcaloïde marin, le dispacamide A, contre le cancer et la maladie d'Alzheimer

Synthesis and biological evaluation of a marine alkaloid analogs, dispcamide A, against cancer and Alzheimer disease

• Auteur / Autrice : Solène Guihéneuf
• Direction : Jean-Pierre Bazureau, Laurent Meijer
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance en 2012
• Etablissement(s) : Rennes 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la matière (Rennes1996-2016)
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université européenne de Bretagne (2007-2016)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Imidazoline

Synthèse (chimie) -- Inhibiteurs

Protéines kinases

Alcaloïdes

Cancer

Alzheimer, Maladie d'

Résumé

Depuis une dizaine d'années, la recherche sur les molécules d'origine marine est l'objet de développements intenses. Certains de ces composés naturels, extraits d'organismes marins, ont été évalués en tant qu'inhibiteurs potentiels de kinases impliquées dans le cancer ou pour les maladies neurodégénératives (Alzheimer). L'objectif de nos travaux de recherche est de synthétiser et d'évaluer des analogues d'un alcaloïde marin appartenant à la famille des alcaloïdes pyrroles-imidazoles C₁₁N₅, le Dispacamide A, extrait d'une éponge marine (Agelas dispar) et isolé pour la première fois en 1992. L'exploration pharmacologique et les évaluations biologiques de ce composé sont peu décrites dans la littérature. Au sein du laboratoire, plusieurs projets combinant les méthodologies de la synthèse organique en accord avec les 12 principes de la chimie du développement durable (micro‑ondes, réactions multicomposantes…) et la synthèse de dérivés 2-amino-imidazol‑4‑ones, ont permis de développer des molécules possédant une activité inhibitrice vis-à-vis de certaines kinases (notamment des analogues de la leucettamine B). C'est en s'appuyant sur ce savoir-faire que nous avons synthétisé des analogues originaux du Dispacamide A dérivés d'imidazolin-4-ones et de thiazolin-4-ones, afin de tester leur activité sur des kinases impliquées dans des processus biologiques liés au cancer ou à la pathologie d'Alzheimer (DYRK, CDK, GSK3, CLK, PI3K, CK1) en partenariat avec la station biologique de Roscoff, la plateforme biologique d'Orléans et l'Inserm de Rennes.

Since several years, marine molecules have been widely studied. Some of these natural compounds from marine organisms have been evaluated as kinase inhibitors in cancer or in neurodegenerative diseases (Alzheimer). Our goal is to synthesize and to evaluate marine alkaloid analogs derived from the Dispacamide A, a member of C11N5 pyrrole-imidazole family extracted from a marine sponge (Agelas Dispar) in 1992. Few pharmacologic exploration and biological evaluation are described in literature. In our laboratory, many projects combinating green chemistry (microwaves, multicomponent reactions…) and synthesis of 2-amino-imidazol-4-ones, have led to the development of new kinase inhibitors (mostly Leucettamine B analogs). Based on this experience, we aim at synthesize and evaluate new Dispacamide A analogs, derived from imidazolin-4-ones and thiazolin-4-ones, as potential kinase inhibitors against cancer and Alzheimer disease (DYRK, CDK, GSK3, CLK, PI3K, CK1). Biological screening is realized in partnership with the Station Biologique de Roscoff, the Plateforme kinase d’Orléans and the Inserm de Rennes.