Évaluation biopharmaceutique des antibiotiques pour le traitement des infections pulmonaires

Biopharmaceutical evaluation of antibiotics for the treatment of pulmonary infections

• Auteur / Autrice : Aline Vidal Lacerda Gontijo
• Direction : Sandrine Marchand, Julien Brillault
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacie
• Date : Soutenance le 22/10/2012
• Etablissement(s) : Poitiers
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale biologie-santé - Bio-santé (Limoges ; 2009-2018)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire pharmacologie des anti-infectieux (Poitiers ; 2004-....)
• Partenaire(s) de recherche : faculte : Université de Poitiers. UFR de médecine et de pharmacie
• Jury : Président / Présidente : William Couet
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sandrine Marchand, Julien Brillault, Cynthia Bosquillon
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Xavier Declèves, Frédéric Lagarce

Mots clés

Mots clés contrôlés

Nébulisation

Transport biologique actif

Lavage bronchoalvéolaire

Poumon -- Maladies

Antibiotiques

Mots clés libres

Fluoroquinolones

Colistine

Modèle cellulaire pulmonaire

Lavage broncho-alvéolaire

Pompes d’efflux

Nébulisation

Fluoroquinolones

Colistin

Pulmonary cell model

Bronchoalveolar lavage

Efflux pumps

Nebulization

Résumé

Dans ce travail de thèse, l'efficacité de la voie intrapulmonaire et les paramètres biopharmaceutiques influençant la diffusion pulmonaire après nébulisation d'antibiotiques ont été évalués. La présence et l'impact de certaines pompes d'efflux dans un modèle in vitro de cellules primaires épithéliales pulmonaires de rat ont été testés. Trois fluoroquinolones et la colistine ont été utilisées comme molécules de référence. La combinaison des molécules testées a permis d'obtenir une vue d'ensemble des caractéristiques de diffusion intrapulmonaire des antibiotiques. L'étude in vivo avec les fluoroquinolones a démontré que les concentrations pulmonaires de ces molécules sont plus importantes que dans le plasma, probablement dû à la présence des transporteurs comme la glycoprotéine-P. La présence de ces transporteurs a été confirmée dans le modèle de cellules pulmonaires de rats. L'étude in vivo avec la colistine a montré qu'une lente diffusion pourrait conférer un avantage à la nébulisation par rapport à l'administration intraveineuse. En conclusion, l'administration par nébulisation des molécules, qui traversent les tissus lentement (colistine), pourrait être avantageuse, alors que pour d'autres, qui traversent vite la barrière (fluoroquinolones), la voie nébulisée pourrait ne pas présenter des avantages par rapport à la voie intraveineuse. De plus, les résultats ont démontré qu'une faible perméabilité à travers le poumon (colistine) pourrait donner un avantage à la nébulisation des antibiotiques, tandis qu'une affinité pour des transporteurs (fluoroquinolones) semble présenter un intérêt aussi bien dans le cadre d'une nébulisation que d'une administration intraveineuse.

The aim of this study was to investigate the efficiency of intrapulmonary administration and the biopharmaceutical parameters regulating the pulmonary diffusion following nebulization. We examined whether certain efflux pumps were present in an in vitro model of rat lung cells and whether these efflux pumps could be beneficial by increasing lung concentrations in vivo. Fluoroquinolones and colistin were the molecules used as reference. These different molecules allowed an overview of the intrapulmonary diffusion characteristics of antibiotics. The in vivo study with fluoroquinolones showed that their lung concentrations are higher than in plasma, probably due to glycoprotein-P. The presence of this efflux pump was confirmed in the model with rat lung cells. The in vivo study with colistin showed that a slow diffusion may confer an advantage for nebulization over intravenous administration. In conclusion, the nebulization molecules passing slowly (colistin) across the tissues may be advantageous, whereas for others, with a fast passage across the barrier (fluoroquinolones), the pulmonary route may not provide an advantage over the intravenous administration. Moreover, the results showed that a slow permeability across the lung (colistin) may confer an advantage for the antibiotic nebulization, while affinity by transporters (fluoroquinolones) is beneficial for both nebulization and intravenous administration.