Identification de nouvelles étiologies génétiques de sensibilité aux infections par les EV-HPV (epidermodysphasia verruciformis-human papillonaviruses)

Identification of novel genetic etiologies of susceptibility to EV-HPV infections

• Auteur / Autrice : Amandine Crequer
• Direction : Jean-Laurent Casanova
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance en 2012
• Etablissement(s) : Paris 6

Mots clés

Mots clés contrôlés

Étiologie

Kératinocytes

Lymphocytes T cytotoxiques

Résumé

Anti-CD3. Cependant, nous avons observé une augmentation significative des cellules T CD4+ mémoires et CD8+ effectrices mémoires et une augmentation de lymphocytes T CD4+ adressés à la peau. Ces anomalies résulteraient soit du défaut EVER, soit de l’infection persistante par les EV-HPV, ou des deux. Nous avons ensuite identifié deux nouvelles étiologies génétiques de sensibilité aux infections par les EV-HPV. Les défauts en MST1 et RHOH sont tous les deux associés à une anomalie des lymphocytes T, caractérisée par une forte diminution des cellules T naïves, ont augmentation de cellules T mémoire et une altération de la prolifération des lymphocytes T en réponse à la stimulation à l’anti-CD3. Contrairement aux patients déficients en EVER, ces patients présentent d'autres caractéristiques cliniques, en plus des infections persistantes symptomatiques par les EV-HPV. La découverte de ces deux nouveaux L’épidermodysplasie verruciforme (EV) est une maladie génétique rare caractérisée par une sensibilité anormale à un groupe spécifique de betapapillomavirus (EV-HPV). Ces EV-HPV causent des lésions pityriasis versicolor-like et augmentent le risque de développer des cancers cutanés. Des mutations en épidermodysplasie verruciforme 1 (EVER1) ou EVER2 conduisant à la perte de fonction des protéines ont été identifiées dans la plupart des patients atteints d’EV autosomique récessive. Il a été montré que les défauts de EVER1 et EVER2 altèrent l'homéostasie du zinc dans les kératinocytes. Nous avons étudié le phénotype des cellules T de patients présentant un défaut en EVER2 afin de tester l'hypothèse que ces patients souffrent également d'un défaut des lymphocytes T. Nous avons trouvé des comptes normaux de lymphocytes T CD4+ et CD8+ et une prolifération normale de ces cellules en réponse à une stimulation défauts suggère que les cellules T sont impliquées dans le contrôle de la sensibilité aux EV-HPV, au moins chez certains individus

Epidermodysplasia verruciformis (EV) is a rare genetic disorder characterized by increased susceptibility to a specific group of related human betapapillomaviruses (EV-HPVs). These EV-HPVs cause pityriasis versicolor-like lesions and increase the risk of skin carcinomas in otherwise healthy individuals. Inactivating mutations in epidermodysplasia verruciformis 1 (EVER1) or EVER2 have been identified in most, but not all, patients with autosomal recessive EV. It was shown that EVER1 and EVER2 deficiencies alter zinc homeostasis in keratinocytes. We investigated the T-cell phenotype of EVER2-deficient patients in order to test the hypothesis that these patients also suffer from a T-cell deficiency. We found normal counts of CD4+ and CD8+ T cells and a normal proliferative capacity in response to anti-CD3 stimulation. However, we observed a significant increase of memory CD4+ and effector memory CD8+ T cells and an increase of skin-homing CD4+ T-cell subsets. It remains unclear whether these abnormalities result from EVER deficiency, or persistent EV-HPV infection, or both. We next identified two new genetic etiologies of susceptibility to EV-HPV infections. MST1 and RHOH deficiencies are both associated with an abnormal T-cell phenotype, characterized by strongly diminished naive T cells, increased memory T cells and impaired proliferative T-cell response to CD3 stimulation. In contrast to EVER-deficient patients, these patients have other clinical features in addition to persistent symptomatic EV-HPV infections. The discovery of these two new deficiencies suggests that T cells are involved in the control of EV-HPVs, at least in some individuals