Synthetic efforts towards the synthesis of the C31-C52 fragment of amphidinol 3

Approches synthétiques du fragment C31-C52 de l'amphidinol 3

• Auteur / Autrice : Charlélie Bensoussan
• Direction : Janine Cossy
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie Organique
• Date : Soutenance en 2012
• Etablissement(s) : Paris 6

Mots clés

Mots clés contrôlés

Produits de la mer -- Métabolites

Synthèse asymétrique

Synthèse organique

Résumé

La synthèse du fragment C31-C52 de l’Amphidinol 3 a été planifiée à partir du mannose. Sachant que le L-mannose est trop onéreux car non naturel, et que la configuration absolue des centres stéréogènes de ce fragment est encore discutée, nous avons décidé de synthétiser le composé A à partir du D-mannose. Ce composé devrait correspondre soit au fragment C31-C52, soit à son énantiomère. Après acétylation du D-mannose et bromation de la position anomérique, une étape clé de couplage catalysé par le fer entre le bromure d’alkyle 1 et un réactif de Grignard vinylique a été réalisée pour conduire au composé 2 avec une diastéréose��lectivité totale (la stéréochimie trans des substituants en C2 et C6 a été confirmée par des études RMN nOe). Après 10 étapes de transformations fonctionnelles le composé 4 a été obtenu, et a subi une réaction de Sharpless énantiosélective pour donner, après protection, le composé 5 avec un rapport diastéréomérique de 9 :1. Le composé 5 a été synthétisé en 15 étapes avec un rendement global de 12 %. Le composé 5 a ensuite été transformé en alcène 6 en trois étapes avec un rendement global de 59%. Cet alcène est le précurseur commun du vinylsilane 7 (synthétisé en quatre étapes) et de l’aldéhyde 8 (non encore synthétisé). Ces étapes ont été mises au point sur une molécule modèle où la chaîne R a été remplacée par un groupement méthoxy. Nous avons donc pu synthétiser les fragments C31-C42 (7) et C43-C52 (8) de l’amphidinol 3. Les composés 7 et 8 seront ensuite couplés pour donner le composé 9, correspondant au fragment C31-C52 de l’amphidinol 3.

Amphidinols are a group of metabolites isolated from the marine dinoflagellates Amphidinium klebsii and Amphidinium carterae. Amphidinol 3 has emerged as an important synthetic target because of its antifungal and hemolytic activities and its challenging structure composed by a skeleton of 67 carbon atoms with 25 stereogenic centers; the absolute stereochemistry has been proposed by Murata and co-workers using J-based NMR spectroscopic technique, but it is still being discussed. To date, no total synthesis of amphidinol 3 has been reported in the literature but a number of groups, including our own, have published the synthesis of advanced fragments. In this manuscript, we will present our synthetic efforts towards the C31-C52 fragment of amphidinol 3 which contains two highly substituted tetrahydropyran rings and incorporates 15 of the 25 stereocenters