Polymorphismes et traitements néoadjuvants des cancers du sein : efficacité du docétaxel et polymorphisme d’ABCB1/MDR1

Neoadjuvant treatments for breast cancers and polymorphisms importance : ABCB1/MDR1 polymorphisms and docetaxel efficacy

• Auteur / Autrice : Joseph Gligorov
• Direction : Jean-François Bernaudin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie. Physiologie et Physiopathologie
• Date : Soutenance en 2012
• Etablissement(s) : Paris 6

Mots clés

Mots clés contrôlés

Docétaxel

Polymorphisme génétique

Cancer du sein

Mots clés libres

Pharmacogénomique

Résumé

Dans le cancer du sein non métastatique, l’approche néoadjuvante permet d’étudier les paramètres liés à la tumeur et/ou à l’hôte influençant l’efficacité des traitements. Les protéines de la famille MDR et plus particulièrement ABCB1 sont impliqués dans les mécanismes de résistance aux anthracyclines et taxanes. Les corrélations entre efficacité (réponse histologique), polymorphisme d’ABCB1 (patientes et tumeurs) et pharmacocinétique de la doxorubicine et du docétaxel ont été étudiées dans le cadre d’un essai thérapeutique. Dans cette étude, le polymorphisme de l’exon 26 d’ABCB1 (rs1045642) est le seul qui influence la pharmacocinétique du docétaxel et ceci uniquement chez les patientes non ménopausées. Les patientes porteuses du génotype CC (40%) ont une valeur moyenne de l’AUC du docétaxel statistiquement inférieure à celles porteuses des génotypes CT (45%) et TT (15%) (p<0. 0001). Par ailleurs il a été constaté chez les patientes non ménopausées une corrélation statistiquement significative entre des taux d’AUC bas du docétaxel et le diplotype 2677GG-3435CC ainsi que l’haplotype 61AA-1236CC-2677GG-3435CC. Il n’a pas été trouvé de lien entre les différents polymorphismes d’ABCB1 et la pharmacocinétique de la doxorubicine. Il existe par ailleurs une relation négative entre l’AUC du docétaxel et l’obtention d’une réponse complète histologique. Il semble exister donc une valeur minimale d’AUC du docétaxel afin d’obtenir une réponse. Par ailleurs, nous avons retrouvé un lien entre réponse tumorale et le polymorphisme d’ABCB1 (génotype C3435T, TT vs CT et CC)

In non-metastatic breast cancer, neoadjuvant treatment allows to study the parameters influencing their effectiveness, related to the tumor and / or the host. The MDR family proteins, especially ABCB1 are involved in the mechanisms of resistance to anthracyclines and taxanes. The correlations between efficiency (histological response), ABCB1 polymorphism (patients and tumors) and pharmacokinetics of doxorubicin and docetaxel have been studied in the context of a therapeutic trial. In this study, polymorphism in exon 26 of ABCB1 (rs1045642) is the only that influences the pharmacokinetics of docetaxel and this only in premenopausal patients. Patients carrying CC genotype (40%) have an average value of the AUC of docetaxel significantly lower than those carrying genotypes CT (45%) and TT (15%) (p <0. 0001). Moreover it was found in premenopausal patients a statistically significant correlation between low rates of docetaxel AUC and diplotype 2677GG-3435CC and 1236CC haplotype-61AA-2677GG-3435CC. It has not been found a link between ABCB1 polymorphisms and the pharmacokinetics of doxorubicin. There is also a negative relationship between AUC of docetaxel and pathological response. There seems therefore that a minimum value of AUC of docetaxel is necessary to obtain a response. Furthermore, we found an association between tumor response and polymorphism of ABCB1 (C3435T genotype, CT and TT vs. CC)