Développement de nouveaux ligands polyaminés du fer pour la vectorisation anticancéreuse : synthèse, caractérisation et évaluation biologique

Development of new iron polyaminoligands for anticancer vectorisation : synthesis, caracterisation and biological evaluation

• Auteur / Autrice : Vincent Corcé
• Direction : David Deniaud, François Gaboriau
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie fine , Chimie organique
• Date : Soutenance en 2012
• Etablissement(s) : Nantes
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université de Nantes. Faculté des sciences et des techniques
• Jury : Président / Présidente : Clotilde Policar

Mots clés

Mots clés contrôlés

Ligands (biochimie)

Polyamines

Mots clés libres

Vectorisation

Stp

Activité antiproliférative

Chélateur du fer (III)

Résumé

The aim of this work is the development of new and selective iron (III) chelators bearing polyamine moieties to target the PTS and to induce specifically an iron depletion into tumor cells. These hybrid molecules, named Quilamines, are based on the association of 8-hydroxyquinoline with different polyamine chains. Synthesis and biological studies of different polyamine moieties, analogues of spermidine and spermine, showed that the homospermidine chain was the best choice for an efficient vectorization. Biological analysis highlighted a great PTS selectivity and a promising antiproliferative activity for some Quilamines. Structural modifications of the ligands allowed to modulate the iron complexation properties and to increase the selectivity and efficiency. Finally, for one compound, potentiometric titrations showed a high iron affinity constant and a good selectivity toward other biological metals such as cooper and zinc.

L'objectif de ce travail de thèse est de développer de nouveaux ligands, spécifiques du fer (III), comportant une partie polyaminée pour la vectorisation par le STP afin d'induire spécifiquement une déplétion en fer dans les cellules tumorales et inhiber leur prolifération. Ces molécules chimères, appelées Quilamines, sont basées sur l'association de la 8-hydroxyquinoléine avec différentes chaînes polyaminées. La synthèse et l'étude biologique de différents motifs polyaminés dérivant de la sperdimine et de la spermidine ont montré que la chaîne homospermidine apparaît comme un vecteur de choix. De plus, des tests cellulaires de cytotoxicité ont mis en avant une forte sélectivité pour le STP ainsi qu'une activité antiproliférative prometteuse de certaines Quilamines. Des modifications structurales des ligands ont permis de changer le mode de coordination du fer et moduler leur efficacité ainsi que leur sélectivité pour le STP. Enfin, pour un des composés, l'analyse potentiométrique a mis en évidence une forte constante d'affinité pour le fer ainsi qu'une sélectivité vis-à-vis des autres métaux d'intérêt biologique comme le cuivre et le zinc.