Application des dérivés d'amino-benzosubérone : inhibition sélective des aminopeptidases mono ou bimétalliques

Application of amino-benzosuberone derivatives : selective inhibition of the mono or bimetallic aminopeptidases

• Auteur / Autrice : Mira Al-Lakkis
• Direction : Céline Tarnus
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 13/06/2012
• Etablissement(s) : Mulhouse
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale pluridisciplinaire Jean-Henri Lambert, ED 494 (Mulhouse)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de Chimie Organique Bioorganique et Macromoléculaire

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cancer -- Prévention

Antiangiogéniques

Aminopeptidases

Mots clés libres

Aminopeptidases monometallique

Aminopeptidases bimétallique

Angiogenèse

Progression tumorale

Aminopeptidase N

Amino-benzosubérones

Anti-angiogénique

Inhibiteurs

Monometallic aminopeptidase

Bimetallic aminopeptidase

Angiogenesis

Tumor progression

Aminopeptidase N

Amino-benzosuberones

Anti-angiogenic

Inhibitors

Résumé

Les aminopeptidases sont des cibles thérapeutiques importantes pour plusieurs maladies, car elles sont impliquées dans divers processus physiologiques et pathologiques comme la progression tumorale, l'angiogenèse, et certaines infections (virales, bactériennes, et parasitaires). Il en existe deux classes : les aminopeptidases avec un ion métallique (Aminopeptidase N [APN ou CD13] et leukotrien A4 hydrolase [LTA4H]) et les aminopeptidases avec deux ions métalliques (Aminopeptidase de l'Aeromonas proteolytica [APaero], Leucine Aminopeptidase cytosolique [LAPc] et Méthionine aminopeptidase 1 ou 2 [MetAP]). Deux types de composés dérivés des amino-benzosubérones ont été envisagés pour inhiber sélectivement chacune de ces classes d'aminopeptidases. L'étude des relations structures-activités (RSA) nous a permis de découvrir une molécule très puissante et sélective de l'APN (Ki 60 pM). L'APN est une enzyme monométallique considérée aujourd'hui comme une nouvelle cible pour la lutte contre le cancer car son inhibition bloque le processus de l'angiogenèse et donc la progression tumorale. L'étude d'une nouvelle classe de molécules trisubstituées dérivées des amino­benzosubérones a abouti à la découverte d'une seconde molécule active et sélective des enzymes bimétalliques notamment l'APaero (Ki 10 nM).

The aminopeptidases are important therapeutic targets for several diseases, because they are implied in various physiological and pathological processes like the tumoral progression, the angiogenesis, and certain infections (viral, bacterial, and parasitic). There are two classes: aminopeptidases with one metal ion (Aminopeptidase N [APN or CD13] and leukotriene A4 hydrolase [LTA4H]) and aminopeptidases with two metal ions (Aminopeptidase of Aeromonas proteolytica [APaero], cytosolic leucine aminopeptidase [LAPc] and Methionine aminopeptidase 1 or 2 [MetAP]). Two types of compounds of amino-benzosuberone derivatives were envisaged to inhibit selectively each one of these classes of aminopeptidases. The study of the structure-activity relationship (SAR) enabled us to discover a very powerful and selective molecule of the APN (Ki 60 pM). The APN is a monometallic enzyme considered today as a new target for the fight against cancer because its inhibition blocks the angiogenesis process and thus the tumoral progression. The study of a new class of trisubstituted molecules derived from the amino-benzosuberone led us to discover another molecule which is active and selective of the bimetallic enzymes in particular APaero (Ki 10 nM).