Synthèse totale d’alcaloïdes de type dibenzopyrrocoline par arylation C(sp3)-H intramoléculaire

Total synthesis of dibenzopyrrocoline alkaloids by intramolecular C(sp3)-H arylation

• Auteur / Autrice : Mathieu Guyonnet
• Direction : Olivier Baudoin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 21/09/2012
• Etablissement(s) : Lyon 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Chimie (Lyon ; 2004-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : ICBMS - Institut de Chimie et Biochimie Moléculaires et Supramoléculaires - UMR 5246 (Villeurbanne, Rhône)
• Jury : Président / Présidente : Olivier Piva
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Olivier Baudoin
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-François Poisson, Jieping Zhu

Mots clés

Mots clés contrôlés

Lactames

Chimie organométallique

Mots clés libres

Activation C-H

Arylation C(sp3)-H

N-arylation

Catalyse organométallique

Formation de liaisons C-C

Synthèse totale

Dibenzopyrrocolines

Lactames

C-H activation

C(sp3)-H arylation

N-arylation

Organometallic catalysis

C-C bond formation

Total synthesis

Dibenzopyrrocolines

Lactams

Résumé

La fonctionnalisation de liaisons carbone – hydrogène réputées peu réactives ouvre de nouvelles perspectives en synthèse organique. Une stratégie efficace consiste en l'utilisation de métaux de transition comme le palladium. L'activation C-H organométallique a fait l'objet de nombreux développements méthodologiques au cours des dernières décennies, toutefois peu d'applications de ces travaux en synthèse multi-étapes ou totale sont reportées dans la littérature. Les travaux de recherche décrits dans ce mémoire s'inscrivent dans ce contexte. Nous nous sommes intéressés à la famille des alcaloïdes de type dibenzopyrrocoline, une famille de produits naturels structurellement originaux. Au vu des travaux précédemment reportés dans la littérature, l'analyse rétrosynthétique de ces produits nous a conduits à développer dans un premier temps une séquence N-arylation / bromation / arylation C(sp3)-H intramoléculaire de lactames et analogues qui nous a permis d'accéder à diverses indolines tricycliques fusionnées. Dans un deuxième temps, la synthèse du squelette dibenzopyrrocoline a été entreprise à l'aide de la méthodologie séquentielle développée et la difficulté d'accès au précurseur d'arylation C(sp3)-H intramoléculaire a nécessité l'exploration de différentes voies synthétiques, potentiellement prometteuses. Enfin les différents travaux méthodologiques effectués ont mis à jour la faisabilité de l'arylation C(sp3)-H intramoléculaire d'anilines tertiaires, jamais reportée dans la littérature

The direct functionalization of unactivated C-H bonds represents an atom- and stepeconomical alternative to more traditional synthetic methods based on functional group interconversion. Transition-metal catalysis has recently emerged as a powerful tool to functionalize otherwise unreactive C-H bonds. Whereas a lot of methodological studies have been developed in the past decade, few applications of these methodologies in multi-step or total synthesis have been reported in the literature. In this context, we envisioned the total synthesis of dibenzopyrrocoline alkaloids, a family of structurally original natural products, by using intramolecular C(sp3)-H arylation as a key step. This work led us to first develop a N-arylation / bromination / intramolecular C(sp3)-H arylation sequence which allowed us to access diverse fused tricyclic indolines. We next investigated the application of this strategy to the synthesis of the dibenzopyrrocoline motif. The difficulty to access the C(sp3)-H arylation precursor required an exploration of different synthetic pathways, which proved to be potentially promising. Finally the different performed methodological studies showed the feasibility of the intramolecular C(sp3)-H arylation of tertiary anilines, which was never described in the literature