Conception, élaboration et caractérisation photophysiques et biochimiques de molécules photoactivables pour la thérapie photodynamique

Selective antitumor effect in PhotoDynamic Therapy mediated by photo-activable molecules, activated by endopeptidases

• Auteur / Autrice : Marc Verhille
• Direction : Céline Frochot
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Génie des Procédés et des Produits
• Date : Soutenance le 25/10/2012
• Etablissement(s) : Université de Lorraine
• Ecole(s) doctorale(s) : RP2E - Ecole Doctorale Sciences et Ingénierie des Ressources, Procédés, Produits, Environnement
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire réactions et génie des procédés - Laboratoire de Chimie Physique Macromoléculaire
• Jury : Président / Présidente : Olivier Tillement
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Xavier Allonas, Régis Vanderesse
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Norbert Lange, Philippe Maillard

Mots clés

Mots clés contrôlés

Métalloprotéinases matricielles

Photosensibilisants

Photochimiothérapie

Mots clés libres

Photodynamic Molecular Beacon (PMB)

Métalloprotéinases Matricielles (MMP)

Fret

Ciblage

Photodynamic Molecular Beacon (PMB)

Matrix Metalloproteinases (MMP)

Fret

Targetting

Résumé

L'angiogenèse est une étape clef dans le processus de progression tumorale. Elle est caractérisée par une surexpresssion d'un grand nombre de métalloprotéinases matricielles (MMP). Parmis ces MMP, les gélatinases (MMP-2 et MMP-9) sont connues pour jouer un rôle important dans l'angiogenèse tumorale et la croissance de nombreux cancers. Les "Photodynamic Molecular Beacon" (PMB) sont des constructions moléculaires qui peuvent être utilisées dans le traitement de cancers en associant un photosensibilisateur (PS) de type chlorine et un inhibiteur d'états excités, aussi appelé "Quencher", liés par un peptide substrat des gélatinases afin d'inhiber la toxicité du PS dans les cellules non ciblées, et de restaurer sa toxicité uniquement à proximité des gélatinases. Nous avons donc cherché à déterminer le couple PS/quencher permettant la meilleure inhibition de la production d'oxygène singulet, principale source de la toxicité du PS, puis avons synthétisé une famille de PMB ciblant les gélatinases. Différents peptides et bras espaceurs ont été utilisés pour évaluer l'influence de la distance entre le PS et le quencher sur les propriétés photophysiques et l'activation enzymatique du PMB

Angiogenesis is a key step in the tumoral progression process. It is characterized by an over-expression of a number of matrix metalloproteinases (MMP). Among these MMPs, gelatinases (MMP-2 and MMP-9) are known to play a critical role in tumor angiogenesis and the growth of many cancers. Photodynamic Molecular Beacons (PMB) can be designed for cancer treatment by associating a chlorin-like photosensitizer and a black hole quencher linked by a gelatinase substrate peptide with the aim of silencing photosensitizer toxicity in non-targeted cells and restore its toxicity only in surrounding gelatinases. We investigated the PS/quencher pair allowing the best singlet oxygen production inhibition, and then we synthesized a novel family of PMB triggering gélatinases MMP-2 and MMP-9. Different lengths of peptide and spacers were used in order to determinate the influence of the distance between PS and quencher on the PMB photophysical properties and enzymatic activation.