Propriétés photobiologiques de nanoparticules photoactivables utilisées pour le traitement de cancers

Photobiological properties of photoactive nanoparticles for the treatment of cancer

• Auteur / Autrice : Vadzim Reshetov
• Direction : Lina Bezdetnaya-Bolotine, Vladimir Zorin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la Vie et de la Santé
• Date : Soutenance le 29/10/2012
• Etablissement(s) : Université de Lorraine en cotutelle avec Belarusian State University (Minsk, Bielorussie)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale BioSE - Biologie, Santé, Environnement
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche en automatique (Nancy)
• Jury : Président / Présidente : François Guillemin
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Boris Dzhagarov
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Athena Kasselouri, Beate Röder

Mots clés

Mots clés contrôlés

Lipoprotéines plasmatiques

Vecteurs de médicaments

Photosensibilisants

Témoporfine

Liposomes

Cancer

Mots clés libres

Thérapie photodynamique

MTHPC

Liposomes

Relargage de drogue

Destruction de liposomes

Liaison aux protéines

Résumé

La thérapie photodynamique (PDT) est une modalité de traitement du cancer qui utilise la combinaison d'un photosensibilisant, de la lumière et d'oxygène moléculaire. L'application de nanosubstances liposomales pour délivrer les photosensibilisants dans la tumeur est devenu un sujet important de la recherche en PDT.La présente étude porte sur les formulations liposomales conventionnelles et stériquement stabilisées de photosensibilisant mTHPC, Foslip® et Fospeg®, dans le but de déterminer les paramètres pour l'optimisation de la PDT liposomale. La caractérisation du comportement in vitro de la mTHPC liposomale a été étudiée, particulièrement sa localisation, l'état d'agrégation et les propriétés photophysiques des drogues dans les liposomes. Nous avons démontré l'état monomérique de la mTHPC dans les vésicules lipidiques et une localisation partielle du mTHPC dans Fospeg® dans la partie PEG des liposomes, alors que la majeure partie est liée à la bicouche lipidique. Nous avons ensuite étudié les cinétiques de relargage des drogues, le mode de liaison aux protéines et la destruction des liposomes dans le sérum. Dans ce but, une méthodologie basée sur la fluorescence pour estimer le relargage de la mTHPC à la fois in vitro et in vivo a été développée. Le relargage de la mTHPC des liposomes PEGylés a été retardé par rapport aux liposomes conventionnels et la destruction des liposomes a été considérablement diminuée. La connaissance de tous ces paramètres permet de mieux prédire le taux de relargage de la drogue, les paramètres pharmacologiques et l'effet tumoricide in vivo. Le traitement PDT pourrait être plus avantageux avec le Fospeg® comparé à la mTHPC incorporée dans les liposomes conventionnels

Photodynamic therapy (PDT) is a photochemical-based modality of cancer treatment that uses a combination of a photosensitizer, light and molecular oxygen. Application of liposomal nanocarriers to deliver photosensitizers to tumor targets has become a major direction of PDT research. The present study investigates conventional and sterically stabilized liposomal formulations of the photosensitizer mTHPC, Foslip® and Fospeg®, with a view to determine the parameters for optimizing liposomal PDT. The characterization of in vitro behaviour of liposomal mTHPC was conducted, with an emphasis on drug localization, aggregation state and photophysical properties of the compounds in liposomes. We demonstrated the monomeric state of mTHPC in lipid vesicles and a partial localisation of mTHPC in Fospeg® in a PEG shell, while the main part was bound to the lipid bilayer. We further studied the drug release kinetics and binding pattern to serum proteins and the destruction of liposomes in serum. With this aim, a fluorescence-based methodology of estimating mTHPC release both in vitro and in vivo was developed, as well as an in vitro assay to characterize liposome destruction. The release of mTHPC from PEGylated liposomes was delayed compared with conventional liposomes along with greatly diminished liposome destruction. Knowledge of these parameters allows to better predict the drug release rate, pharmacological parameters and in vivo tumoricidal effect. The PDT treatment could be more advantageous with Fospeg® compared to mTHPC embedded in conventional liposomes