Etude moléculaire des lymphomes B indolents : exemple des lymphomes de la zone marginale et de la maladie de Waldenström

par Nathalie Gachard

Thèse de doctorat en Médecine. Biologie Santé

Sous la direction de Jean Feuillard.

Soutenue en 2012

à Limoges .


  • Résumé

    Le locus des chaînes lourdes des immunoglobulines est une structure génétique complexe qui subit de nombreux remaniements géniques au cours de la maturation B mais aussi au cours des modèles tumoraux que sont les lymphomes B. Les lymphomes de la zone marginale (MZL) comportent 3 sous-types selon le territoire infiltré : les lymphomes spléniques de la zone marginale (SMZL), les lymphomes ganglionnaires de la zone marginale (NMZL) et les lymphomes des tissus lymphoïdes liés aux muqueuses ou lymphomes de MALT (Mucosa-Associated Lymphoid Tissue). Les MZL partagent parfois des caractéristiques communes avec le lymphome lymphoplasmocytaire/maladie de Waldenström (LPL/WM). Notre travail a consisté en l’étude du réarrangement génique de la chaîne lourde de l’immunoglobuline des MZL et du LPL/WM. Dans un premier temps, nous avons réalisé une analyse génétique sur des prélèvements médullaires de 11 cas de SMZL et 14 cas de LPL/WM. Le répertoire IGHV, les profils mutationnels et l’analyse des HCDR3 ont prouvé qu’il s’agissait de deux maladies distinctes provenant de deux compartiments cellulaires ayant des expositions à l’antigène différentes Dans un deuxième temps, nous avons effectué une comparaison des profils IGHV et une recherche de la mutation MYD88 L265P pour 92 ZML et 31 cas LPL/WM, à partir de matériel tumoral issu du territoire initial d’infiltration. Nous avons montré que les SMZL, NMZL et LPL/WM sont des entités distinctes ayant des histoires d’exposition antigénique différentes et que la mutation L265P de MYD88 est fortement associée au diagnostic de LPL/WM. Nous avons mis en évidence des critères génétiques IGHV spécifiques pour chacun d’entre eux. Enfin, nous proposons des clés diagnostiques non ambiguës pour ces lymphomes. Nous discutons l’hypothèse d’une stimulation antigénique chronique dans la survenue de ces lymphomes dans un modèle d’infection chronique en rapport étroit avec le contexte auto-immun ainsi que l’origine cellulaire des SMZL, NMZL et LPL/WM. Les perspectives de ce travail sont d’étudier les voies de signalisation impliquées dans la physiopathologie de ces lymphomes.

  • Titre traduit

    Molecular and phenotypic study of zone marginal lymphoma and Waldenström macroglobulinemia


  • Résumé

    The immunoglobulin heavy chain locus (IgH) is a complex genetic structure that undergoes many genetic recombinations during B cell maturation and B cell lymphomas. Marginal zone lymphomas (MZL) are B cell neoplasms with common morphologic and pathogenic features. Three distinct subtypes are described, based on the primary infiltrated organ: splenic MZL (SMZL), nodal MZL (NMZ and extranodal MZL of mucosa-associated lymphoid tissue (MALT lymphoma). MZLs share common characteristics with lymphoplasmacytic lymphoma (LPL). Here, we analysed the IGHV gene repertoire consisting in determination of IGHV usage, somatic mutation pattern, distribution of mutations and analysis of VDJ junction. We, first, compared 11 cases of SMZL and 14 cases of LPL/WM on homogeneous material consisting of infiltrated bone marrow trephine biopsies. In a second step, we performed a retrospective analysis of IGHV gene sequences and identified the occurrence of MYD88 L265P mutations from MZLs and 31 LPL/WMs from tumor material of initial infiltration. We highlighted specific genetic criteria for SMZL, NMZL and LPL/WM. Altogether, we showed that SMZLs, NMZLs, and LPL/WM are distinct entities with different antigen exposure histories and that the MYD88 L265P mutation is nearly restricted to LPL/WMs. We evidenced the specific features of the IGVH gene repertoire of each of these three entities. We also proposed unambiguous diagnosis keys for these lymphomas. We discuss the hypothesis role a continuous antigenic stimulation as a important player in the occurrence of these tumours. We also discuss their relationship with autoimmunity and speculate on their normal counterpart. Future directions of this work would be to focus on the NF-kappa B signaling pathways involved in the emergence of the clonal transformed B cells.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (86 f.)
  • Annexes : 169 ref. bibliogr.

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  • Bibliothèque : Université de Limoges (Section Santé). Service Commun de la Documentation.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : M2013310I
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